А. С. Котов
Коморбидность у пациентов с эпилепсией
© А. С. Котов, 2025
© К. В. Фирсов, 2025
© Т. С. Котова, 2025
ISBN 978-5-0065-8751-9
Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero
Перед применением рекомендаций требуется консультация врача. Возможны противопоказания.
Авторы:
Алексей Сергеевич Котов – врач-невролог, доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник отделения неврологии, профессор кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского
Константин Владимирович Фирсов – врач-невролог, кандидат психологических наук, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отделения неврологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского
Татьяна Сергеевна Котова – врач-эндокринолог коммерческого отдела ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского
Рецензенты:
Валентин Александрович Кокорин – врач-кардиолог, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики Медицинского института РУДН имени Патриса Лумумбы, профессор кафедры госпитальной терапии имени академика П. Е. Лукомского ИКМ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России
Алексей Александрович Холин – врач-невролог, доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики имени академика Л. О. Бадаляна Института нейронаук и нейротехнологий ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России
Список сокращений и условных обозначений
АГ – артериальная гипертензия
АГП – антигипертензивные препараты
АД – артериальное давление
АДФ – аденозиндифосфат
АКДС – адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АМГ – антимюллеров гормон
АПМ – антиприступные медикаменты
АПФ – ангиотензин-превращающий фермент
ар ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
АСТ – аспартатаминотрансфераза
АТ к ТПО – антитела к тиреопероксидазе
ВГН – верхняя граница нормы
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВМС – внутриматочная спираль
ВЭЭГ – видеоэлектроэнцефалография
ГАМК – гамма-аминомасляная кислота
ГБ – головная боль
ГМГ-КоА-редуктаза – 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза. Это ключевой фермент в синтезе холестерина
ДЦП – детский церебральный паралич
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
ИГЭ – идиопатическая генерализованная эпилепсия
иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (глиптины)
ИМАО – ингибиторы моноаминоксидазы
иНГЛТ-2 – ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2 типа (глифлозины)
ИПП – ингибиторы протонной помпы
КК – креатинкиназа (устаревший русскоязычный термин – КФК (креатинфосфокиназа))
КОК – комбинированные оральные контрацептивы
КПТ – когнитивно-поведенческая терапия
КТ – компьютерная томография
ЛПВП – липопротеины высокой плотности
ЛПНП – липопротеины низкой плотности
ЛС – лекарственные средства
МАК – минимальная альвеолярная концентрация
МГТ – менопаузальная гормональная терапия
МКБ – международная классификация болезней
МКГБ – Международная классификация головной боли
МНО – международное нормализованное отношение
МПК – минеральная плотность костной ткани
МРТ – магнитно-резонансная томография
НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
ОК – оральные контрацептивы
ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция
ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ПК – плазменная концентрация
ПНЭП – психогенные неэпилептические приступы
ПСМ – производные сульфанилмочевины
ПСЭ – пациенты с эпилепсией
рСКФ – расчётный тест скорости клубочковой фильтрации
рТТГ – тиреотропин-релизинг гормон
РФ – Российская Федерация
свТ4 – свободный тироксин
СД – сахарный диабет
СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СИОЗСН – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
СПКЯ – синдром поликистозных яичников
США – Соединенные Штаты Америки
ТЗД – тиазолидиндионы
ТТГ – тиреотропный гормон
ТЦА – трициклические антидепрессанты
ФДП – функциональные/диссоциативные приступы
ФП – фебрильные приступы
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь лёгких
ЦНС – центральная нервная система
ЦОГ – циклооксигеназа
ЧМТ – черепно-мозговая травма
ЩЖ – щитовидная железа
ЭКГ – электрокардиография
ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение
ЭМГ – электромиография
ЭП – эпилептические приступы
ЭЭГ – электроэнцефалография
ЮАЭ – ювенильная абсансная эпилепсия
ЮМЭ – ювенильная миоклоническая эпилепсия
5HT1A – 5-hydroxytryptamine 1A (подтип серотониновых рецепторов подсемейства 5-HT1-рецепторов)
ACE – Addenbrooke’s Cognitive Examination (шкала исследования когнитивной функции Адденбрука)
ADRA1D – alpha-1D adrenergic receptor (альфа-1D адренорецептор, мишень для бета-адреноблокаторов)
BAI – Beck Anxiety Inventory (Шкала тревоги Бека)
BIS – Bispectral Index (Биспектральный индекс)
COVID-19 – coronavirus disease discovered in 2019 (коронавирусное заболевание, описанное в 2019 году)
CYP – cytochrome P450 (семейство ферментов цитохрома Р450)
DIDMOAD – Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, and Deafness (несахарный диабет, сахарный диабет, атрофия зрительного нерва и глухота). Этот синдром также известен как синдром Вольфрама (Wolfram syndrome)
DSM – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам) – Классификация психических заболеваний Американской психиатрической ассоциации, которой пользуются психиатры по всему миру
DTaP – Diphtheria, Tetanus, acellular Pertussis (вакцина от дифтерии, столбняка и коклюша)
DXA – dual-energy X-ray absorptiometry (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия). Это средство измерения минеральной плотности костной ткани с помощью спектральной визуализации
EtCO2 – End-Tidal Carbon Dioxide (измерение парциального давления CO₂ в выдыхаемом воздухе в конце выдоха, которое отражает эффективность вентиляции и газообмена в легких)
FDA – Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США))
FDS – functional/dissociative seizures (функциональные/диссоциативные приступы)
FRAX – Fracture Risk Assessment Tool (Шкала оценки риска переломов)
GAD65 – Glutamic Acid Decarboxylase 65 (глутаматдекарбоксилаза 65). Это фермент, который играет ключевую роль в синтезе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – основного тормозного нейромедиатора в центральной нервной системе. Антитела к GAD связаны с аутоиммунным диабетом 1 типа и неврологическими заболеваниями, которые могут проявляться приступами (лимбический энцефалит, синдром ригидного человека)
GAD-7 – Generalized Anxiety Disorder-7 (шкала генерализованного тревожного расстройства из 7 пунктов)
HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale (Госпитальная шкала тревоги и депрессии)
HAM-A=HARS – Hamilton Anxiety Rating Scale (Шкала оценки тревожности Гамильтона)
HbA1c – HbA (Adult hemoglobin – «взрослый гемоглобин») + A1c – подфракция гемоглобина, необратимо связанная с глюкозой. Это аббревиатура, обозначающая гликированный (гликозилированный) гемоглобин.
ILAE – International League Against Epilepsy (Международная противоэпилептическая лига)
MAOIs – Monoamine Oxidase Inhibitors (Ингибиторы моноаминоксидазы)
MELAS – Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes (Митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные состояния) – митохондриальное заболевание, проявляющееся вышеуказанными симптомами
MIDD – Maternally Inherited Diabetes and Deafness (наследуемый по материнской линии диабет и глухота). Это редкое генетическое заболевание, связанное с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК), которое характеризуется сочетанием сахарного диабета и нейросенсорной тугоухости
Mini-COG – miniature cognitive (скрининговый опросник для определения когнитивных нарушений)
MMR – measles, mumps, rubella vaccine (комбинированная аттенуированная живая вакцина от кори, свинки (эпидемического паротита) и краснухи)
MMSE – Mini-Mental State Examination (Краткая шкала оценки когнитивных функций)
MoCA – Montreal Cognitive Assessment (Монреальский опросник оценки когнитивных функций)
NDDI-E – Neurologic Depression Disorders Inventory in Epilepsy (Опросник неврологических депрессивных расстройств (при эпилепсии))
NMDA – N-Methyl-D-aspartate (N-метил-D-аспартат, NMDA-рецептор – один из трёх типов ионотропных глутаматных рецепторов)
P450 – семейство ферментов цитохрома Р450, в данной аббревиатуре P – обозначает пигмент (от англ. pigment), так как цитохромы являются окрашенными белками; 450 – это длина волны (в нанометрах), при которой данный пигмент поглощает свет в восстановленном состоянии при связывании с угарным газом (CO)
PaCO2 —Partial pressure of CO2 in arterial blood (парциальное давление CO₂ в артериальной крови)
PAR-1 – Protease-activated receptor-1 (Антагонисты протеин-активируемого рецептора-1)
pH – pondus Hydrogenii («вес водорода») – мера кислотности растворов
RANKL – Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand (Лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-B)
RANKL/RANK/OPG – Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand/ Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B/Osteoprotegerin (Лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-B/Рецептор-активатор ядерного фактора каппа-B/Остеопротегерин). Это система белков, играющая ключевую роль в регуляции костного метаболизма и иммунных процессах
SCN1A – Sodium channel protein type 1 subunit alpha (ген, кодирующий льфа1-субъединицу потенциалзависимых натриевых каналов)
SGLT2 – sodium-glucose co-transporter-2 (inhibitors) (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (класс лекарственных препаратов, в основном используемых для лечения сахарного диабета 2 типа)
SISCOM – subtraction ictal SPECT co-registered to MRI (субтракционная иктальная ОФЭКТ, корегистрированная с данными МРТ)
SNRIs – Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина)
SSRIs – Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина)
STRAW – Stages of Reproductive Aging Workshop (классификация стадий репродуктивного старения женщин)
TNFSF-14 – tumor necrosis factor (ligand) superfamily member 14 (член надсемейства (лигандов) факторов некроза опухоли 14)
UGT – uridine diphosphate glucuronosyltransferase (уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза)
Wnt —это аббревиатура, образованная от слияния двух терминов Wingless – название гена, обнаруженного у плодовой мушки Drosophila melanogaster. Мутации в этом гене приводят к отсутствию крыльев (wingless – «бескрылый»). Int – сокращение от Integration, связанное с вирусным онкогеном Int1, который активируется при встраивании вирусной ДНК в геном хозяина. Канонический Wnt-сигнальный путь – это ключевой механизм передачи сигналов внутри клетки, регулирующий эмбриональное развитие (например, формирование осей тела, органов); пролиферацию и дифференцировку клеток; поддержание стволовых клеток; канцерогенез (при нарушении пути).
Предисловие
Глубокоуважаемые читатели!
Данная книга является продолжением ранее представленных на Ваш суд наших монографий «Эпилепсия: Руководство для врачей», «Фармакорезистентная эпилепсия: Руководство для врачей», «Эпилепсия у детей: Руководство для врачей», «Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные расстройства у детей и подростков», «Вопросы общей хирургии у пациентов с эпилепсией».
Листая эти работы и изучая отзывы коллег, мы пришли к выводу, что, помимо книг для эпилептологов, необходимы книги для врачей других специальностей, к которым может обратиться пациент с коморбидной эпилепсией. К сожалению, в реальной практике, эпилепсия, как одно из самых распространённых заболеваний в мире, может сочетаться с любыми нозологиями.
Предлагаемая вниманию читателя книга по своему жанру обладает одновременно характеристиками монографического исследования и руководства для практических врачей. С монографией её сближает освещение теоретических аспектов эпилептологии, знакомство с понятийным аппаратом, описание различных методик, большое количество ссылок на работы других исследователей. Возможность использовать книгу в качестве практического руководства обусловлена попыткой не просто сориентировать читателя в данной области знания, но и представить необходимые данные и специфический инструментарий для использования в повседневной работе. Всё это позволит неврологам и врачам других специальностей, найти общий язык, выработать эффективную совместную тактику ведения пациентов.
Передавая наш труд на суд читателям, считаем своим долгом выразить глубокую благодарность рецензентам, сотрудникам издательства и типографии, без которых книга не увидела бы свет.
В заключение хочется выразить надежду, что монография окажется полезной всем, кто работает «на стыке» эпилептологии с другими медицинскими специальностями, а также заранее поблагодарить всех читателей, которые пришлют свои предложения, замечания и отзывы на электронную почту alex-013@yandex.ru.
А. С. Котов, К. В. Фирсов, Т. С. КотоваМосква, 2025 г.
Введение
Начиная работу над книгой, мы были поставлены перед нетривиальной задачей, имеющей три аспекта: проинформировать практикующих врачей об особенностях течения самых распространённых в человеческой популяции заболеваний (ОРВИ, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др.); основных физиологических состояниях (пубертат, беременность, старение и др.), а также нюансах применения самых популярных классов лекарственных препаратов (НПВС, антибиотики, антигипертензивные препараты и др.) у пациентов с коморбидной эпилепсией.
Каждому из этих аспектов может быть посвящена отдельная многостраничная монография, но для практикующего врача, желательно это всё получить в виде одной настольной книги под одной обложкой. Следовательно, пришлось решать, о каких нозологических формах и лекарственных препаратах рассказывать, а о каких – нет. Ведь коморбидная эпилепсия теоретически может встретиться у любого пациента, любого возраста, с любой нозологией, принимающего любые медикаменты.
Критерием отбора явилось следующее: «Чаще всего болеют тем, чем чаще болеют; а чаще назначают те лекарства, которые чаще назначают». Следовательно, чаще всего назначают лекарства при часто встречающихся болезнях. Поэтому мы приняли решение ориентироваться не на распространённость того или иного заболевания, а на самые «популярные» классы лекарственных препаратов, используемых в мире. Опять же, данные о них сильно варьируют в национальных статистиках, к тому же один и тот же препарат может применяться при совершенно разных заболеваниях (например, аспирин для лечения головной боли или для профилактики инфаркта или инсульта). Тем не менее, суммировав данные самых авторитетных научных и научно-популярных изданий, мы составили своеобразный «мировой рейтинг» наиболее часто используемых классов медикаментов (в порядке убывания):
1. Анальгетики (обезболивающие), включая безрецептурные препараты, такие как ацетаминофен (парацетамол), ибупрофен и аспирин, а также рецептурные опиоиды, такие как морфин, оксикодон и трамадол.
2. Антибиотики (препараты для лечения бактериальных инфекций). Например, амоксициллин, азитромицин и ципрофлоксацин.
3. Антигипертензивные средства (лекарства для снижения артериального давления), включая ингибиторы АПФ (например, лизиноприл), бета-блокаторы (например, метопролол), блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин) и диуретики.
4. Статины (препараты для снижения уровня холестерина), например, аторвастатин, симвастатин и розувастатин.
5. Противодиабетические средства (препараты для снижения уровня глюкозы в крови). К ним относятся как инсулин, так и различные другие медикаменты (метформин, препараты сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2 и многие другие), используемые для лечения сахарного диабета.
6. Антидепрессанты (препараты для лечения депрессивных и тревожных расстройств). Например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как сертралин и флуоксетин.
7. Ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые используются при рефлюксе и желудочно-кишечных проблемах. Например, омепразол, пантопразол и эзомепразол.
8. Антикоагулянты (препараты для предотвращения образования тромбов). Например, варфарин, гепарин и новые препараты, такие как ривароксабан или апиксабан.
9. Бронходилататоры (лекарства, используемые при бронхообструкции), включая такие препараты, как сальбутамол и бета-агонисты длительного действия, используемые при респираторных заболеваниях.
10. Вакцины, которые широко используются для профилактики ряда вирусных и бактериальных заболеваний, включая вакцины от гриппа, COVID-19, кори, полиомиелита и других.
Разумеется, этот список отражает лишь общие тенденции в употреблении медикаментозных препаратов во всем мире и может варьировать, в зависимости от страны или региона из-за различий в распространенности заболеваний, доступности здравоохранения и практики назначения лекарств.
После составления данного рейтинга было принято решение рассказать не только о нюансах применения вышеуказанных препаратов, но и описать особенности диагностики и лечения у пациентов с эпилепсией тех нозологических форм, для лечения которых и применяются данные медикаменты.
Определение эпилепсии, распространенность в популяции
Согласно актуальному в настоящее время определению ILAE от 2014 г. [105] критериям диагноза «эпилепсия» соответствуют:
1) не менее двух неспровоцированных (или рефлекторных) эпилептических приступов с интервалом более 24 ч, или
2) один неспровоцированный (или рефлекторный) приступ и вероятность повторения приступов, близкая к общему риску рецидива после двух спонтанных приступов (≥60%), в последующие 10 лет, или
3) установленный диагноз конкретного эпилептического синдрома.
Эпилепсия является одним из наиболее распространенных неврологических расстройств во всем мире с распространенностью от 4 до 8 на 1000 населения и заболеваемостью 44 на 100 000 человеко-лет (с поправкой на возраст) в развитых странах [68].
В некоторых группах населения распространенность эпилепсии может быть выше во много раз, чем в популяции в целом, например, среди детей и подростков с детским церебральным параличом (ДЦП) распространенность эпилепсии оценивается примерно в 38% [123].
Более 80% пациентов с эпилепсией проживают в странах с низким и средним уровнем дохода, что затрудняет их доступ к диагностике и лечению [198].
Хотелось бы рассмотреть некоторые практические аспекты восприятия коморбидности практикующими врачами.
Представим гипотетическое лечебное учреждение, в котором под наблюдением терапевта находится 1000 пациентов с гипертонической болезнью, а под наблюдением невролога 100 пациентов с эпилепсией.
У 20 пациентов имеется одновременно эпилепсия и гипертоническая болезнь, и они наблюдаются у терапевта и невролога.
С точки зрения невролога, у многих пациентов с эпилепсией (20%) имеется гипертоническая болезнь, и ему приходится вникать в её особенности.
С точки зрения терапевта, у небольшого количества пациентов с гипертонической болезнью (2%) имеется эпилепсия, и поэтому ему не хочется тратить своё время на изучение тонкостей ведения больных с эпилепсией. Хотя формально, количество пациентов, страдающих одновременно эпилепсией и гипертонической болезнью одно и то же.
Для наглядности, данная ситуация схематически изображена на Рисунке 1.
Рисунок 1. Схема гипотетической коморбидности эпилепсии и гипертонической болезни
Единственным практическим выходом из данной ситуации, по нашему мнению, является следующий – относительно более «узкий» специалист (в вышеуказанном примере – невролог) должен знать все нюансы ведения самых «популярных» болезней (ОРВИ, гипертония и т.д.) у пациентов со «своей» (в данном примере – эпилепсией) патологией. А более «широкий» специалист (в данном примере – терапевт) должен «сверять часы» с узким специалистом, чтобы не откладывать и не видоизменять из-за часто необоснованных опасений лечение своего широко распространённого заболевания.
Также возникает проблема учёта и ведения таких пациентов. Согласно действующему законодательству, врач обязан вести пациента с конкретной нозологией согласно существующим стандартам, порядкам, протоколам, клиническим рекомендациям и т. д. Однако не существует руководящих документов по ведению коморбидной патологии, да их и невозможно создать, т.к. с точки зрения математики этих сочетаний болезней будет невообразимое количество.
Существует ещё одна проблема. В современном обществе имеется тенденция к увеличению процента пожилых людей в населении страны. Следовательно, нарастает процент пациентов с коморбидной патологией. Эпидемиологические данные по заболеваемости с каждым годом меняются.
Увеличивается процент коморбидных пациентов и в детской популяции, что связано с ростом уровня жизни и снижением рождаемости (есть возможность уделить больше времени меньшему количеству детей, в том числе в плане обследования и лечения), повышением доступности педиатрической помощи (улучшение диагностики и лечения), большим процентом выживаемости детей с тяжелыми патологиями (генетические заболевания, онкогематология и так далее).
Также многие данные по заболеваемости получены в мирное время. В современном мире количество и интенсивность вооружённых конфликтов увеличивается. Помимо ранений и болезней, на человека оказывают влияние стрессовые ситуации. Причём стресс не только у комбатантов, но и у их родственников в тылу. Следовательно, это может вызывать рост коморбидных заболеваний.
Таким образом, проблема коморбидности представляет собой огромный айсберг с видимой верхушкой и невидимой подводной частью. Наша монография имеет своей целью начать делать первые шаги в деле визуализации этой подводной части айсберга.