Артем Благодатский
Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать
Открытое долголетие
Эта книга называется Open Longevity – «Открытое долголетие». То же название носит и наш глобальный проект по продлению жизни. Мы собрали сообщество Open Longevity в 2016 году и сразу решили, что основным фокусом будет полная открытость и некоммерческий подход. Открытые open-source базы данных, открытые, публичные исследования – мы считаем, что именно такой подход может ускорить поиск терапий старения. Коммерческие проекты часто грешат закрытостью, и эта закрытость забирает много ресурсов. Открытый подход же позволяет в любой момент мгновенно обменяться ценной информацией, наращивая сумму знаний.
Мы приглашаем читателей этой книги поучаствовать в таком обмене: предлагайте свои идеи, как научные, так и организационные, или присоединяйтесь к нашим. Мы описали здесь несколько важных направлений в исследованиях и борьбе со старением и рассказали в конце о наших проектах. Но и список механизмов старения, и список проектов не исчерпывающие – эту книгу мы считаем пока просто первым томом.
Итак, что нужно делать для продления жизни?
Говорит Михаил Батин:
Вроде бы простой вопрос, и на него существует простой ответ. Даже тысячи простых ответов. Главный ответ – ЗОЖ, точнее, цифровой ЗОЖ, когда мы мониторим множество показателей здоровья. Ложиться вовремя спать, спорт по часу в день, жить подальше от Северного Ледовитого океана или Антарктиды. Все эти советы имеют множество уточнений.
В мире открыты сотни антиэйджинговых клиник. Мне кажется, польза от них в том, что человек там занят хоть и слегка бессмысленными процедурами, но они отвлекают его от еды. Пользу же приносят физическая нагрузка, сокращение калорий, режим дня и некая успокоенность.
То, что я вам сейчас говорю, вроде бы правильный ответ. Но по большому счету нет. Почему?
Во-первых, он поверхностный. С таким же успехом я бы мог посоветовать вам стать сказочно богатыми и купить себе вечную молодость. Точнее, попытаться купить, наняв десятки тысяч ученых.
Во-вторых, ориентация на ЗОЖ переводит проблему в другую плоскость. Мы начинаем сравнивать различные методики, и у нас не остается времени на попытку решить проблему кардинально. Поэтому я бы не хотел слишком застревать на этой теме. Здесь и без меня есть миллион специалистов или тех, кто ими представляется.
Проблема превентивной медицины – в отсутствии консолидированного мнения экспертов, в отсутствии гайдлайнов, клинических рекомендаций. Признаться, меня слегка раздражает слово «нутрицевт», и я не вижу качественных клинических исследований во всей этой области.
Правильным ответом на эту часть вопроса было бы предложение организовать большие клинические исследования того или иного варианта ЗОЖ и участвовать в них. Организовать сбор хороших больших данных о старении человека. Как именно это сделать – тема отдельная.
Общая тревожность насчет собственного здоровья заставляет искать немедленное решение вопроса. Собственно, это желание – ловушка, которая и рождает рынки бесполезных БАДов, гидролатов плаценты и прочих клиник Ша.
Подчеркну, что сейчас мы говорим о здоровье здорового человека, но он стареет, а вследствие этого здоровья становится меньше.
Но уйдем наконец от ЗОЖ. Следующий пласт проблемы заключается в том, что продолжительность жизни зависит от уровня медицины и темпа научного прогресса в целом. Жизнь так устроена, что, если не случится ядерной войны, практически всем нам предстоит заболеть каким-то смертельным возрасто-зависимым заболеванием. Поэтому давайте я несколько переформулирую вопрос: можем ли мы что-то сделать сейчас, чтобы к моменту прихода заболевания (нашей причины смерти) оно перестало быть смертельным? Чтобы были созданы лекарство, или вакцина, или какая-то профилактика? Для превентивной медицины было бы идеально научиться обращать старение вспять.
Размышляя над этой задачей, с одной стороны, мы оказываемся перед вселенной неизвестности, а с другой – у нас есть огромный арсенал инструментов, и надо выбрать, какой из них мы возьмем в руки.
Но! Прежде чем переходить к перечислению способов изменения мира к лучшему, в мир без болезней и страданий, мы должны ответить на вопрос: а кто такие «мы»? Один человек умеет, хочет и может одно, другой – другое, а третий – ничего. Не решив, кто именно будет создавать продление жизни, мы утонем в болоте благих пожеланий.
К примеру, мы можем составить огромный список научных исследований, которые нужно провести в первую очередь, но так и останется непонятным, кто их будет финансировать.
Или же мы можем заявить: правительство должно понять, что нужно выделять ассигнования на изучение феномена продолжительности жизни. Но у правительства ворох других задач.
Прогресс – производная от денег. И непонятно, кто тот сверхчеловек, который не только привлечет внимание к проблеме старения, но и добьется сотен миллиардов для, скажем, регенеративной медицины.
То же самое касается, казалось бы, простой идеи: роликов на Ютубе с популяризацией идеи продления жизни. А кто их будет делать? Достаточно ли у этого человека знаний и таланта и откуда возьмутся деньги на продакшн и продвижение?
Спросив себя, а кто конкретно может поменять ситуацию в продлении жизни, мы придем к печальному выводу. Обычный человек не в состоянии ничего изменить. Он может говорить про свое желание, даже пытаться выступать с какими-то инициативами, но преодолеть чудовищную инерцию общества – нет, не в состоянии. Один человек перед лицом неминуемой смерти бессилен. Один.
А вот объединившись, эти же самые обычные люди смогут достичь всего, чего захотят. Собственно, мысль не нова, она высказана еще в XIX веке Николаем Федоровым в концепции «Философия общего дела».
В некотором смысле каждое поколение проходит экзамен на то, сможет ли оно объединиться в борьбе со смертью. Пока, из года в год, люди такой экзамен проваливают.
Те же «голубые зоны», где люди живут дольше, – ведь в этом заслуга и самих людей. Организация их жизни способствовала долголетию. Особенно интересен пример городка Лома-Линда, где популяция гетерогенна, то есть дело не в особенной, уникальной для этой местности генетике, при этом средняя продолжительность жизни на 10 лет дольше, чем в среднем по США. Это пример такого «случайного» сотрудничества по продлению жизни. И наша задача – сделать его целенаправленным и масштабным.
То есть ответ на первоначальный вопрос содержит предложение окружить себя людьми, заинтересованными в вашем существовании, а также разрабатывать, тестировать и масштабировать инструменты сотрудничества в пользу радикального продления жизни.
Н. Федоров (1829–1903)
Давайте я перечислю, какие это могли бы быть инструменты. Точнее, какими они должны быть:
– открытое и доступное образование в области биологии старения и всех наук, связанных с продолжительностью жизни;
– проекты Open Source по сбору и анализу данных о старении и продолжительности жизни;
– клинические исследования по инициативе пациентов;
– доли́на долголетия или город бессмертия – территория, напоминающая Кремниевую доли́ну, но работающая прежде всего на продление жизни;
– лоббирование государственных программ исследований старения и продолжительности жизни.
Из научных направлений я бы выделил исследования следующих областей:
– хроническое воспаление;
– митохондриальная дисфункция;
– активность транспозонов;
– внеклеточный матрикс;
– эпигенетический откат;
– повреждение долгоживущих молекул в организме;
– стресс;
– сон;
– генная терапия;
– сравнительно-эволюционная биология старения.
Это взаимопересекающиеся области. На самом деле много куда можно идти за лекарством от старости. Весь этот поиск – большие деньги и никаких гарантий. Хотя, с другой стороны, у нас есть абсолютная гарантия умереть в обычный срок, если бездействовать.
Со времен Цинь Шихуанди, создателя первого централизованного китайского государства, еще нигде и никогда, ни в одной стране мира продление жизни не было абсолютным приоритетом государственной политики. Вы только вдумайтесь в это.
Дело в том, что для государства люди в принципе заменяемы, равнозначны, и на этом пренебрежении к человеческой жизни государства и построены. Декларировать правительства могут что угодно, но сто́ит посмотреть на распределение государственных бюджетов, и становится ясно: идея сохранения людей – она как бы не очень главная.
Строить новую общность – вот короткий ответ на вопрос «что делать для продления жизни».
Что нам говорит, что продление жизни – это реалистичная задача?
Прежде всего, так говорят сами ученые, работающие в области фундаментальных исследований старения. Естественно, они не обещают, что точно найдут лекарство от старости, но говорят, что имеет смысл идти по этой дороге.
У нас есть вдохновляющие примеры продления жизни лабораторных животных, и нет физического закона, который нужно преодолеть, чтобы нечто подобное осуществить с человеком.
Да что там говорить, у эволюции отлично получается создавать «продление жизни». Продолжительность жизни внутри вида может отличаться в 20 раз, а между видами – в миллионы.
Человек учится все больше вещей делать лучше, чем эволюция. Один успех колеса чего стоит. Можно даже и не упоминать освоение космоса.
Еще я обратил внимание на сотни биотехнологических стартапов, прежде всего, в Калифорнии, нацеленных на изучение механизмов, тесно связанных со старением. Надежды, что эти компании найдут именно лекарство от старости, я не испытываю. Но их наличие – добрый знак. Они могут выступить драйверами больших государственных программ. Хотя буду счастлив, если бизнес сможет справиться с такой суперсложной задачей.
Само собой, самым лучшим аргументом в пользу возможности радикального продления жизни человека было бы само радикальное продление жизни человека. Но в том-то и дело, что пока мы в состоянии сбора информации, выдвижения и тестирования гипотез. И масштаб этой работы сейчас незначителен по сравнению с грандиозностью задачи.
Знаете, мы даже близко не сделали всего возможного, чтобы продлить жизнь как можно большему числу людей на максимально возможный срок. Это неоспоримый факт. Многие ученые не поставили эксперименты, потому что не было денег, а многие просто ушли из науки. Число магистерских и PhD-программ по биологии старения незначительно.
С другой стороны, мы не должны недооценивать сложность задачи. В старении нет и быть не может простого решения. Вполне может оказаться, что победа над старением сопоставима по сложности с терраформацией Марса.
Может даже оказаться, что она совсем нерешаемая, но хотелось бы это доподлинно установить. Глупость в том, что мы не особенно пытаемся узнать, какие у нас есть шансы.
Самое большое препятствие в борьбе со старением
Здесь перед нами построена целая Стена Смерти, как производная человеческой культуры. Всю историю люди осознавали собственную конечность и пытались найти ей оправдания. В определенном смысле борьба за радикальное продление жизни абсолютно контркультурна: она предлагает отложить все свои дела и заняться исключительно борьбой со смертью. Это очень похоже на то, что говорил Ницше о создании сверхчеловека. Идея бессмертия противостоит всем традициям, обрядам и стереотипам поведения.
Я могу назвать сотню причин, почему мы движемся так медленно. Остановлюсь на одной: люди не верят в то, что они могут дожить до технологий радикального продления жизни, и не верят в то, что от них что-то может зависеть.
Да и проще вообще не думать ни о чем таком, связанном со смертью. Проще умереть, ведь как-то спокойней следовать привычному ходу вещей.
Борьба за жизнь – не вопрос веры. Это игра при малых шансах, но ради невероятно огромного выигрыша. При этом математические ожидания будут на вашей стороне, если ценность собственной жизни для вас высока. Знаете, довольно странно, что приходится уговаривать людей обратить внимание на попытки продлить жизнь.
А в биологическом смысле самое сложное в том, что человек так устроен: как одноразовая, ненужная вещь. Его эволюционная задача – передать генетический материал и исчезнуть.
В этом смысле наша личность – некий паразит, который сопротивляется власти генома. Но мы пока даже не разобрались, что такое личность, которую мы хотим спасти от смерти. Мы пока не знаем, как устроены наши внутренние переживания.
Соответственно, это тоже задача: моделирование деятельности мозга.
Чем мы занимаемся? Какие задачи стоят сейчас перед Open Longevity?
Мы всегда стараемся понять, что самое важное мы способны сделать, чтобы увеличить масштаб исследований.
Прежде всего, мы работаем как призывной пункт: вербуем людей на войну со смертью. Мы готовим и распространяем множество контента, чтобы убедить людей действовать. Потом возникает множество проектов с нами или без нас. Область растет.
В научном плане нас, естественно, интересуют мишени, повлияв на которые мы сможем как-то затормозить старение. Еще один наш приоритет – создание открытых баз данных, описывающих старение.
В некотором смысле мы старомодны и считаем, что мир меняют книги. Здесь мы уже сделали первые шаги. Вот сейчас вы держите в руках труд под названием Open Longevity. Здорово будет, если он станет руководством к действию для всех, кто заинтересован в радикальном продлении жизни и бессмертии. И знаете, я уверен, что так оно и будет.
Воспаление и старение
В этой главе мы рассмотрим хроническое воспаление, связанное со старением. По-английски оно называется inflammaging, от слов inflammation (воспаление) и aging (старение). Можно также называть его возрастным воспалением.
Само понятие «инфламмейджинг» ввел в 2000 году Клаудио Франчески. И сегодня, спустя 20 лет, без упоминания этого феномена не обходится практически ни одна серьезная геронтологическая работа.
Сам Франчески объяснял возрастное воспаление эволюционными процессами: раньше на протяжении миллионов лет активная иммунная система помогала нашим далеким предкам противостоять инфекциям. Современные же люди, помимо иммунитета, имеют мощный арсенал средств для борьбы с патогенами. Развитие медицины позволило существенно продлить нам жизнь. И, по мнению авторов, «благотворное влияние иммунной системы, направленное на нейтрализацию вредных агентов на ранних этапах жизни, становится вредным на поздних этапах, в период, не предусмотренный эволюцией»1.
Дело в том, что иммунитет тоже стареет. В определенный период нашей жизни работа иммунной системы, направленная на обнаружение и устранение угроз, слаженна и упорядоченна. Но с возрастом система расстраивается и начинает не защищать, а медленно и постепенно нас разрушать. Что же делает возрастное воспаление столь системным и неотвратимым? Какова его связь с другими ключевыми механизмами старения?
В этой книге мы много будем говорить о порочных кругах, возникающих в организме на самых разных уровнях. И история про возрастное воспаление здесь будет очень показательной.
Воспаление: что надо помнить
В бытовом смысле каждый из нас представляет, что такое воспаление. Это универсальный ответ на повреждение тканей или действие патогена. Припухлость, покраснение, боль, повышение температуры и нарушение функции – вот пять основных признаков воспаленного органа, которые выделяли еще древние римляне2.
Воспаление – один из самых распространенных патологических синдромов. Цистит, нефрит, отит, дерматит, менингит и еще десятки подобных наименований – все это воспалительные заболевания. Возьмите латинское название любого органа, добавьте к нему суффикс «-ит», и получите соответствующее воспаление. Для чего же нам исходно нужен этот малоприятный и зачастую разрушительный для организма процесс? Каковы его движущие силы?
Главная функция воспаления – локализовать и устранить исходную причину повреждения, удалить умирающие клетки и ткани и инициировать их восстановление.
При воспалении усиливается локальное кровообращение и возникает отек. С повышенным током крови к месту повреждения стекаются клетки иммунной системы. Вместе с жидкостью они проникают в поврежденные ткани и там делают все возможное, чтобы ограничить и уничтожить источник повреждений.
Рассмотрим стадии воспаления и механизмы его возникновения в упрощенной форме на примере кожи (рис. 1).
Рисунок 1. Процесс воспаления.
Рисунок 1, как мы уже говорили, – это упрощенная схема. Ведь тучные клетки продуцируют не только гистамин. Гистамин же вызывает не только расширение сосудов. Но в целом это иллюстрация стандартного воспалительного каскада: в пораженной области есть клетки, которые в состоянии отреагировать (это как раз тучные клетки, базофилы и некоторые другие), рецепторы на их поверхности распознают врага, включают сигнализацию (или, как говорят биологи, активизируются воспалительные сигнальные пути). Затем все те же клетки выделяют наружу регуляторы (медиаторы) воспаления, чтобы призвать специалистов – иммунные клетки3.
Воспаление – это весь процесс, от активации сигнализации до прихода спецслужб. Точнее, до их ухода, ведь необходимо, чтобы воспаление не только началось, но и успешно завершилось.
Чтобы понять, что делает воспаление хроническим, важно знать, как работают те самые воспалительные сигнальные пути и медиаторы воспаления, не они ли портят нам жизнь. Разберем реакцию тучной клетки чуть подробнее (рис. 2). Что именно заставляет ее выбрасывать гистамин и другие цитокины и запускать воспаление?
На поверхности клеток находится множество белков-рецепторов. Часть из них может работать очень специфично и распознавать что-то свое.
Чего только ни находится вокруг клеток, но нас больше всего интересуют PAMP и DAMP. PAMP (pathogen associated molecular patterns) – это обрывки патогенов, например компоненты клеточных стенок бактерий или липополисахариды. А DAMP (damage associated molecular patterns) – это обрывки наших собственных клеток. И для разных DAMP и разных PAMP могут быть разные рецепторы.
Кстати, так как внутри клеток есть множество органелл со своей собственной мембраной (митохондрии, ядро и эндоплазматический ретикулум (ЭПР)), то именно они часто появляются в межклеточном пространстве в случае физического разрушения клеток. Это как раз хороший пример DAMP.
Рецепторы на клетках иммунной системы взаимодействуют со своей мишенью и изменяют конформацию и/или подвергаются химическим модификациям (например, фосфорилированию). Эти изменения запускают цепь последовательных белок-белковых взаимодействий и химических реакций уже по другую сторону клеточной мембраны, в цитоплазме. Подобные цепи молекулярных и биохимических взаимодействий начинаются с рецептора и заканчиваются, как правило, в ядре экспрессией конкретных генов, влияющих на поведение клетки. Все вместе это называется сигнальными каскадами, или сигнальными путями. Примерами таких путей могут быть пути NF-kB, MAPK или FOXO, регулирующие большинство воспалительных процессов.
Активация воспалительных сигнальных путей приводит к тому, что клетки выделяют во внешнюю среду сигнальные молекулы – гистамин и другие цитокины. Они, в свою очередь, улавливаются рецепторами клеток иммунной системы, что приводит к их миграции в очаг воспаления и активации. Так, гранулоциты высвобождают цитоплазматические гранулы с антимикробными веществами и секретируемыми медиаторами воспаления и помогают макрофагам и нейтрофилам заниматься фагоцитозом образующегося клеточного мусора.
Рисунок 2. Пример запуска воспалительной реакции через толл-подобные рецепторы (TLR) и связанные с ними сигнальные пути. TLR (обозначены разным цветом, так как специфичны к разным PAMP и DAMP) связывают PAMP и DAMP на внешней стороне мембраны. Впячивание мембраны и образование пузырька-эндосомы активируют в цитоплазме белки-посредники, передающие сигнал через другие белки-посредники (TRAF6, MAPK) к белкам-факторам транскрипции (NF-kB, AP-1, IRF3), которые, в свою очередь, запускают в ядре экспрессию воспалительных цитокинов и интерферонов, выделяемых клеткой наружу для привлечения и активации клеток иммунной системы3.
В норме локальная активация иммунитета в очаге воспаления приводит к развитию острой его фазы, в ходе которой причина воспаления устраняется. Однако это не всегда так: возможен переход острой фазы воспаления в хроническую, которая может длиться годами. Что, в свою очередь, ведет к длительному повреждению затронутых тканей и их преждевременному старению.