Дарья Юрьевна Венидиктова
Инструментальная диагностика и мониторинг немедикаментозного лечения неалкогольной жировой болезни печени
Эластография сдвиговых волн (двумерная, точечная) – исследование, при котором жесткость ткани измеряется на основании скорости передвижения сдвиговых волн [93, 96, 101, 102, 114, 116, 118, 125, 161]. Такой метод позволяет уменьшить зависимость от профессионализма оператора и достичь оптимального результата. Жесткость ткани отражается в режиме реального времени методом цветного картирования. Данные о жесткости ткани накладываются на ультразвуковое изображение, полученное в серошкальном режиме. Количественная оценка фиброза печени (F0-F4) производится в м/с и кПа [200, 206, 209, 233, 267].
Относительно недавно в оценке наличия или отсутствия НАЖБП стали применять контраст-усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ) печени для качественной, полуколичественной и количественной оценки диффузных изменений в печени [20, 125, 267]. Так, в артериальной фазе (интервал 10-20 секунд – 25-35 секунд) отмечается выраженное ассиметричное накопление контрастного препарата. В портальную (интервал 30-45 сек – 120 секунд) и позднюю венозную фазы (интервал 120 секунд – 240-360 секунд) отмечается ассиметричное выведение контрастного препарата, ассиметричное снижение общей интенсивности контрастирования, формирование зон неоднородного выведения и зон задержки контрастного препарата. Более выраженное контрастирование дистальных участков. При оценке количественных показателей происходит инверсия кривых накопления контрастного препарата в связи со снижением звукопроводимости. Также КУУЗИ печени рекомендовано к использованию у пациентов с НАЖБП только в сочетании с клинико-лабораторными методами исследования, что снижает частоту комплексного применения данной методики у пациентов с НАЖБП [78, 82, 96, 108, 173]. Так, например, с лета 2019 года на территории РФ не проводится КУУЗИ в связи с отсутствием централизованных поставок разрешенного в нашей стране контрастного препарата Sonovue, что связано с правовыми затруднениями между фирмой-производителем Bracco и генеральный дистрибьютером Р-ФАРМА.
При проведении МСКТ печени на наличие стеатоза указывают признаки: снижение рентгеноплотности печени до 3–5 единиц при норме 50-75 HU (при выполнении нативного КТ плотность печени при стеатозе снижается ориентировочно на 1,6 единицы на каждый миллиграмм ТГ, содержащихся в одном грамме ткани печени); рентгеноплотность печени при стеатозе меньше рентгеноплотности селезенки (на 10 HU и более, отношение плотностей <0,9 – чувствительность 59,7-81,7%, специфичность 88,1-97,7% для умеренного и выраженного стеатоза печени с вовлечением более 33% гепатоцитов); визуализация внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен как более плотных структур по сравнению с печеночной тканью; пересечение нормальными кровеносными сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности (характерно для очагового стеатоза печени) [36, 55, 75, 115, 121, 174, 176, 218, 232, 238, 239, 260].
МРТ печени с фазовым контрастированием позволяет количественно определить степень выраженности стеатоза печени [121, 189]. С использованием онлайн калькулятора Филлипа Ченга (Медицинская школа Кека Университета Южной Калифорнии) возможно полуколичественное определение (%) содержания жировой ткани в печени по показателям средней плотности печени и селезенки, полученных с использованием Т1 последовательностей (в фазе и вне фазы) при проведении МРТ органов брюшной полости. Подобные вычисления также возможны в рамках бесплатного программного обеспечения MRQuantIF, в случае наличия у врача DICOM файлов МРТ органов брюшной полости для выделения определенных зон интереса на уровне печени, мышечной ткани, селезенки, жира и окружающего воздуха, либо числовых данных вышеперечисленных областей без наличия самого изображения (для проведения расчетов онлайн) [3, 55, 75, 115, 121, 189, 217, 218, 224, 232, 236, 245, 264, 291].
Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) является методом неинвазивного определения биохимического состава тканей организма, который базируется на двух физических явлениях – ядерном магнитном резонансе и химическом сдвиге резонансной частоты. При помощи МРС возможно исследование таких элементов, как углерод 13С, водород 1Н, кислород 17О, азот 15N, натрий 23Na, калий 39K, фтор 19F и др. Следует отметить, что с самых первых попыток изучения с помощью метода биологических тканей наибольшей популярностью у исследователей пользовалось ядро фосфора 31P, поскольку фосфорсодержащие химические соединения играют важнейшую роль в энергетическом обмене организма. Группой авторов был проведен ряд исследований, направленный на изучения возможностей применения фосфорной МРС в дифференциальной диагностике поражений печени. Было выявлено, что при наличии у пациента стеатоза печени показатель соотношения фосфомоноэфира (РМЕ) к фосфодиэфиру (PDE) имеет самое низкое значение – 0,06 ±0,02. Таким образом возможности МРС позволяют продвинуться от выявления морфологических изменений к анализу биохимических процессов, протекающих на клеточном уровне. Особенно полезны эти данные в диагностике хронических диффузных заболеваний печени при которых макроскопическая картина часто оказывается неспецифичной, в том числе и при НАЖБП [121, 173, 231, 232, 245].
При фиброзе нет молекулярных признаков, которые можно зафиксировать с помощью современных методов визуализации, поэтому используются только косвенные показатели. Т.к. накопоение коллагена, с которым напрямую связано развитие фиброза, является причиной жесткости (ригидности) паренхимы, ведущим методом для оценки фиброза служит эластография. В магнитно-резонансной эластографии (МРЭ) используется фазово-контрастная импульсная последовательность, быстро распространяющая волны механического сдвига, после создаются эластограммы, отражающие жесткость печени. МРС и МРТ PDFF – в настоящее время общепринятый стандарт для диагностики стеатоза печени [115, 121, 217, 218]. Метод МРЭ позволяет проводить дифференциальную диагностику различных стадий фиброза печени, в том числе и цирроза, в странах Европы и в США является альтернативным вариантом биопсии печени, но в виду малого распространения МР-оборудования с данной функцией в странах РФ, а также с ее высокой стоимостью в условиях нашей страны данный метод в широкой клинической практике не используется, возможно применение в рамках клинических исследований (чувствительность ~ 84%, специфичность ~ 90%).
Сцинтиграфия печени (радиоизотопное сканирование печени, гепатосцинтиграфия) – это инструментальный метод диагностики ряда патологических состояний гепатобилиарной системы, основанный на проведении серии снимков, схожих с рентгеновскими, после внутривенного введения радиоактивного изотопа технеция (99mTc или 99mTc-ХИДА) в качестве контрастного вещества. Суть метода заключается в том, что печень способна накапливать введенный изотоп, распределять его определенным образом и выводить из организма [248]. Аналогичный принцип регистрации гамма-фотонов от изотопов используется в однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) для создания трехмерных томограмм с помощью вращающихся детекторов. Сцинтиграфия печени (в статическом и динамическом режимах) назначается для подтверждения или опровержения ряда диагнозов печени и ее системы, в том числе ее можно использовать для выявления гепатомегалии, стеатоза печени, гепатита любой этиологии (уменьшение количества контраста в пораженном участке), цирроза. Время проведения исследования – около 1 часа. Сцинтиграфия – относительно безопасный метод, радиоизотоп применяется в микроскопических дозировках и достаточно быстро выводится из организма без остатка, а лучевая нагрузка, применяемая во время снимков крайне низкая.
Золотым стандартом, конечно же, остается биопсия печени, которая позволяет получить ценную диагностическую информацию посредством дальнейшего патогистологического исследования [23, 52, 54, 74, 82, 100, 163, 167, 212, 259]. Чрескожная биопсия может быть аспирационной, пункционной, проводится под местной анестезией. В настоящее время данная манипуляция все чаще проводится под ультразвуковым контролем во избежание травматизации сосудов, соседних тканей и органов. Также имеется возможность выполнения трансвенозной и интраоперационной биопсии, биопсии с МСКТ- и МРТ-навигацией – данные методики выполняются относительно редко и по определенным показаниям. Несмотря на высокую информативность, биопсия печени имеет ряд относительных и абсолютных противопоказаний и ограничений, как пациенто-, так и операторозависимых. В числе относительных противопоказаний – отсутствие перкуторной тупости печени (при отсутствии возможности применить инструментальные методы диагностики в режиме реального времени), обратное расположение внутренних органов, асцит, наличие очагового образования печени в области, где планируется забор материала, синдром портальной гипертензии, не типичное расположение желчного пузыря, гипербилирубинемия (показатель в 5 и более раз выше нормальных значений), сердечная недостаточность стадия II А-Б стадии. Выполнение биопсии печени абсолютно противопоказано при наличии признаков механической желтухи, при значении протромбинового времени более 4 с контрольного, МНО > 1,5; количества тромбоцитов < 56 000/мл (США, 2009); невозможность переливания крови, во время менструации у женщин, при инфекции правой плевральной полости и/или области ниже правой половины диафрагмы, при отсутствии информированного согласия пациента, также среди противопоказаний можно отметить бессознательное состояние пациента и непереносимость местных анестетиков [51, 53, 55, 75, 92, 102, 166, 205, 250, 272].
Постановка корректного диагноза зависит не только от врача, производящего малоинвазивное вмешательство (в случае как очагового, так и диффузного стеатоза печени имеется риск взятия ткани из интактного участка паренхимы печени, в связи с чем необходима качественная визуализация и ее интерпретация), но также и от квалификации патоморфолога, проводящего патогистологическое исследование с последующей оценкой полученных результатов по шкалам NAS и/или SAF. Шкала NAS, предложенная в 2005 г. (шкала степени активности и полуколичественной оценки тяжести течения и стадии НАЖБП) предполагает оценку гистологической картины полученного материала на наличие макровезикулярного стеатоза (количество гепатоцитов с жировыми включениями), лобулярного воспаления (количество фокусов воспаления в поле зрения с увеличением х20) и баллонной дистрофии гепатоцитов (количество гепатоцитов с балонной дистрофией). Данные показатели соответствуют определенному количеству баллов – от 0 до 2 баллов для каждого из показателей. По сумме баллов патоморфолог определяет наличие НАСГ: 0-3 балла – НАСГ отсутствует, 3-4 балла – пограничное значение, данные сомнительны, 5-6 баллов – наличие НАСГ подтверждается.
Шкала SAF используется с 2014 г. для полуколичественной оценки тяжести НАЖБП с определением выраженности стеатоза, баллонной дистрофии и лобулярного воспаления (характеризующих активность процесса) и фиброза печени. На основании анализа суммы баллов (от 0 до 11), результат записывают в виде индекса, например, S2A2F1 [52, 53, 55, 163, 166, 167, 205, 212, 226, 250, 259, 272]. В настоящее время данная шкала широко используется в клинической практике, однако она еще не включена в официальные международные практические рекомендации. Диагноз НАЖБП считается сомнительным в случае преобладания портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, при наличии мелкокапельного стеатоза, признаков поражения желчных протоков, веноокклюзионной болезни (синдром обструкции синусоидов).
1.4. Современные подходы к лечению неалкогольной жировой болезни печени
Российские, европейские, американские, мировые сообщества, занимающиеся изучением печени, ожирения, сахарного диабета имеют единое мнение о первостепенной важности немедикаментозного подхода к терапии НАЖБП, в основе которого лежит снижение массы тела за счет рационального питания и физической активности. Данный подход оценивается как основной в лечении ожирения и рекомендуется как первый и постоянный этап лечения у пациентов с НАЖБП. Тем не менее каждое общество предлагает детализированные особенности данного подхода. Целевые уровни АД <130/85 мм.рт.ст., глюкозы <5,6 ммоль/л натощак в цельной капиллярной крови или <6,1 в венозной плазме, HbA1С ≤6,0%, холестерина ≤5,5 ммоль/л, ЛПВП >1,0 ммоль/л, ТГ <1,7 ммоль/л [3, 38, 63].
Основные рекомендации российского, европейского, американского и мирового научных сообществ, занимающихся изучением заболеваний печени согласно немедикаментозного лечения НАЖБП в виде рационального питания с целью снижения массы тела [52, 53, 60, 72, 83, 94, 95, 107, 112, 115, 131]:
– РОПИП (Российское общество по изучению печени) и РГА (Российская гастроэнтерологическая ассоциация) – общие рекомендации: потеря веса из расчета 0,5-1 кг/нед, с первоначальной потерей веса до 10%; диета «золотого стандарта»: средиземноморская диета – подразумевает потребление большого количества фруктов (с учетом их общей калорийности), рыбы, овощей, ограничение потребления жирного «красного» мяса), также рекомендуется включать в рацион продукты с высоким содержанием растительной клетчатки, мононенасыщенных и ω3-полиненасыщенных жирных кислот, продукты с низким гликемическим индексом, еще одним аспектом является ограничение потребления сладких напитков и продуктов, содержащих простые углеводы.
– EASL (European Association for the Study of the Liver) – общие рекомендации: дефицит 500-1000 килокалорий, потеря веса из расчета 500-1000 г/нед, с общей потерей веса 7-10%; диета «золотого стандарта»: с низким-умеренным содержанием жиров, умеренным-высоким содержанием углеводов; низкоуглеводная кетодиета или высокобелковая; средиземноморская диета.
– AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) – общие рекомендации: дефицит 500-1000 килокалорий; диеты «золотого стандарта» нет.
– WGO (World Gastroenterology Assosiation) – общие рекомендации: снижение веса на 5–10% и уменьшение потребляемых калорий примерно на 25% в зависимости от возраста и пола пациента; диета с умеренным ограничением калорий с модифицированным подбором питательных макроэлементов (показывает лучшие результаты по сравнению с очень низкокалорийной диетой) с последующей оценкой эффективности через 6 месяцев.
Несмотря на множество разногласий среди научного сообщества, по мнению экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, рекомендовать употребление даже умеренных доз алкоголя с целью профилактики атеросклероза в России нецелесообразно, т.к. риск возможных осложнений (алкогольная зависимость) значительно превышает сомнительную пользу. Европейские ученые же считают, что употребление до 30 г (мужчины) или 20 г (женщины) алкоголя в день – недостаточное количество, чтобы спровоцировать возникновение алкогольного стеатоза печени. Существует мнение, что в таких дозах алкоголь обладает протективным действием у пациентов с фиброзом печени (по сравнению с полным отказом от него).
Основные рекомендации российского, европейского, американского и мирового научных сообществ, занимающихся изучением заболеваний печени согласно немедикаментозного лечения НАЖБП в виде физической активности с целью снижения массы тела [38, 52, 60, 72, 83, 94, 157]:
– РОПИП (Российское общество по изучению печени) и РГА (Российская гастроэнтерологическая ассоциация) – общие рекомендации: умеренные аэробные нагрузки, воздержание от бега до нормализации ИМТ, плавание 5 ч/нед. в случае невозможности соблюдения рационального питания.
– EASL (European Association for the Study of the Liver) – общие рекомендации: аэробная нагрузка и физические упражнения на тренировку выносливости (150-200 мин/нед. в 3-5 подходов).
– AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) – общие рекомендации: аэробная нагрузка и физические упражнения на тренировку выносливости (>150 мин/нед).
– WGO (World Gastroenterology Assosiation) – общие рекомендации: физические упражнения три – четыре раза в неделю для достижения частоты сердечных сокращений до 60–75% от возрастного максимума с последующей оценкой эффективности через 6 месяцев.
У медикаментозного подхода научных обществ разных стран отмечается более широкое поле для дискуссии в силу правовых аспектов и количества проводимых на территории страны клинических исследований. Несмотря на это все страны сходятся в едином мнении, которое заключается в рекомендации рассмотрения вопроса о назначении медикаментозного лечения исключительно при отсутствии эффекта от немедикаментозной терапии.
Основные рекомендации российского, европейского, американского и мирового научных сообществ, занимающихся изучением заболеваний печени согласно медикаментозного лечения НАЖБП:
– РОПИП (Российское общество по изучению печени) высказывает мнение о необходимости назначения лекарственной терапии для лечения ожирения только в виде дополнения к соблюдению здорового образа жизни, при недостаточной эффективности последней. Для лечения НАЖБП предлагаются омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, статины, фибраты, витамин Е, инсулиносенситайзеры (метформин, глитазоны), УДХК, эссенциальные фосфолипиды, препараты растительного происхождения, метадоксин, адеметионин, глицирризиновая кислота. В списке препаратов (в рекомендациях других научных сообществ России), используемых для снижения массы тела также упоминаются орлистат (ингибитор желудочно-кишечной липазы), сибутрамин (ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина и, в меньшей степени, допамина, в синапсах центральной нервной системы), лираглутид (аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1). Все перечисленные выше препараты снижают массу тела в случае высокой комплаентности пациента к лечению, но имеют побочные реакции и осложнения. Также российские ученые отмечают необходимость проведения дополнительной терапии липид-коррегирующей терапии у лиц с высоким и очень высоким риском смертельного исхода от ССЗ одновременно с немедикаментозным лечением. К медикаментозным средствам, влияющим на липидный обмен, относят: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике (эзетимиб); СЖК (ионно-обменные смолы); производные фиброевой кислоты (фибраты); НК (ниацин); омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Несмотря на то, что по сравнению с научными сообществами других стран в данном перечне российские ученые предлагают наибольшее количество возможных для применения у пациентов с НАЖБП препаратов, они также согласны с тем, что для теоретического подтверждения обоснования применения медикаментов, а также выбора оптимальной комбинации препаратов необходимо проведение дополнительных многоцентровых исследований с обязательной оценкой гистологической картины печени на фоне терапии в динамике, что в очередной раз затрудняет использование медикаментозной терапии у данной категории пациентов с низким уровнем согласия на проведение биопсии печени.
– EASL (European Association for the Study of the Liver) в качестве препаратов, возможных для применения у пациентов с НАЖБП отмечает тиазолидиндионы (пиоглитазон), витамин Е; статины (для снижения уровня ЛПНП и кардиоваскулярного риска без вреда или пользы для состояния печени), омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (для снижения уровня липидов в плазме крови). Тем не менее ученые уверены, что медикаментозная терапия показана исключительно пациентам с НАСГ с уровнем фиброза F2 и выше, а также пациентам с менее выраженными клиническими проявлениями (но, которые по мнению врача имеют высокий риск к прогрессированию заболевания: низкая комплаентность, генетическая предрасположенность, неспособность в силу различных причин заниматься физической активностью необходимого уровня, др.). Также европейская ассоциация обращает внимание на то, что все препараты, которые используются для медикаментозной терапии не являются специфичными, используются «офф-лейбл», нет данных по необходимой продолжительности использования данных препаратов, а также эффективность всех препаратов, используемых для лечения НАСГ, в настоящий момент не доказана.
– AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) – утверждает об отсутствии рекомендаций по использованию метформина у взрослых пациентов с НАСГ; пиоглитазон, витамин Е (в дозировке 800 Ед/сут) по мнению ассоциации могут быть использованы у пациентов с НАСГ под контролем оценки эффективности лечения с использованием биопсии печени, а витамин Е не рекомендуется использовать для лечения НАСГ у пациентов с сахарным диабетом (которых достаточно много среди пациентов с избыточной массой тела), а также при циррозе в исходе НАЖБП; данные об эффективности аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с НАС или НАСГ ученые считают преждевременными; УДХК не рекомендуется для лечения НАС и НАСГ; омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты могут быть использованы исключительно как средство снижающее уровень триглицеридов в крови, но не в рамках специфического лечения НАЖБП [172].
– WGO (World Gastroenterology Assosiation) считает, что в настоящее время не существует медикаментозной терапии НАЖБП, основанной на доказательствах, а применяемые средства направлены лишь на ассоциированные состояния. Лекарственные препараты, фармакодинамика которых основана на изменении инсулинорезистентности, такие как тиазолидиндионы и метформин одобрены для лечения диабета, но не НАЖБП; антиоксиданты и антифибротические препараты, такие как витамин Е и пентоксифиллин не были одобрены для лечения НАЖБП (но тем не менее могут входить в перечень используемых препаратов у пациентов с НАЖБП по решению лечащего врача). Все эти препараты в настоящий момент считаются экспериментальными в виду отсутствия достаточного количества двойных слепых контролируемых исследований [270].
Еще одним методом лечения НАЖБП (через первоначальное лечение ожирения) является бариатрическая (или так называемая метаболическая) хирургия, благодаря которой возможно существенно снизить вес пациента, стабилизировать метаболические осложнения, остановить прогрессию НАЖБП сократить как частоту развития сопутствующих ожирению заболеваний (а соответственно, финансовые затраты, необходимые для их лечения), так и смертность больных. Несмотря на это большинство научных обществ мира, изучающих болезни печени солидарны во мнении о том, что хирургические методы лечения целесообразно использовать при неэффективности немедикаментозных и медикаментозных методов, а также до момента развития у пациента цирроза печени. Пациенты с НАЖБП, у которых отмечается печеночная недостаточность и/или ГЦР признаются кандидатами для проведения трансплантации печени (данная операция необходима примерно 30-40% пациентов с циррозом печени, связанного с НАЖБП) [69, 181, 247]. Также необходимо отметить, что большинство программ (в зависимости от критериев локальной программы) по трансплантации печени отказывает пациентам, ИМТ которых варьирует от 35 до 45 кг/м2. И даже в успешно пересаженной печени может возникнуть рецидив или новый эпизод НАЖБП.
Отдельно необходимо отметить схематический подход к лечению НАЖБП [66, 72, 120, 122, 163, 180, 255, 265, 276, 292], в рамках которого модификация образа жизни и пищевых привычек может быть применена для коррекции массы тела и инсулинорезистентности, фармакотерапия – для вышеупомянутых двух состояний, а также для коррекции оксидативного стресса, а бариатрическая хирургия – исключительно для коррекции массы тела. Улучшение качества жизни и лечение неспецифических симптомов пока занимает нишу детального научного изучения.
Таким образом, по мнению большинства научных сообществ немедикаментозные программы лечения более предпочтительны в начале (на I этапе) лечения НАЖБП чем медикаментозная коррекция. Дополнение немедикаментозной программы лекарственными препаратами может быть обосновано и осуществлено на II этапе лечения НАЖБП – в группах пациентов, резистентных к немедикаментозным формам терапии, но имеющих высокий уровень комплаентности к программам, предписанных лечащим врачом [38, 53, 60, 72, 80, 115].