Константин Свечников
Болезнь Паркинсона. Риски развития, патогенез и современные методы лечения
Содержание
Введение
Факторы влияющие на риск развития болезни Паркинсона
Молочные продукты
Пестициды
Диабет и ожирение
Травма мозга
Витамины, алкоголь и другие факторы
Курение
Кофе и кофеин
Мочевая кислота
Физическая активность
Нестероидные противовоспалительные лекарства
Генетические факторы повышающие риск развития болезни Паркинсона
Нарушение способности ощущать запахи в пресимптоматической стадии развития болезни Паркинсона
Нарушения желудочно-кишечного тракта
Нарушения сна с быстрым движением глаз
Патологические процессы при развитии болезни Паркинсона
Клинические типы болезни Паркинсона
Диагноз болезни Паркинсона
Лечение болезни Паркинсона лекарственными препаратами
Леводопа
Агонисты дофаминовых рецепторов
Селективные ингибиторы монооксидазы типа В
Ингибиторы катехол-О-метил трансферазы
Лечение болезни Паркинсона с помощью автоматизированых устройств
Глубокая стимуляция мозга
Автоматизированное введение леводопы и карбидопы в тонкий кишечник
Введение апоморфина с помощью помпы для подкожного введения
Развитие и течение болезни Паркинсона у мужчин и женщин
Влияние биологически активных соединений на течение болезни Паркинсона
N-ацетил-цистеин
Витамин Е
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты
Витамин D3
Цитиколин
Нарушения функции желудочно-кишечного тракта при болезни Паркинсона
Нарушение глотания
Недоедание
Нарушение перестальтики желудка
Запоры
Болезнь Паркинсона и питание
Взаимодействие леводопы с аминокислотами
Леводопа и бобовые
Личностные черты характера у людей с болезнью Паркинсона
Заключение
Введение
Болезнь Паркинсона является сложным нейродегенеративным заболеванием, обусловленным постепенной гибелью дофаминовых нейронов в черной субстанции и субталамических ядрах, структурах мозга, относящихся к базальным ганглиям. В результате недостаточной продукции дофамина в этих структурах мозга, которые контролируют и координируют двигательную активность человека, развиваются специфические моторные симптомы болезни. Помимо этого, ранние признаки болезни Паркинсона часто проявляются немоторными симптомами, которые наблюдаются уже за 5-10 лет до развития болезни. Ранее считалось, что болезнь Паркинсона в большой степени вызывается факторами окружающей среды. Однако недавние исследования показали, что это нейродегенеративное заболевание возникает в результате сложного взаимодействия генетических и внешних факторов. Особенностью этого заболевания является отсутствие точных диагностических тестов (биохимических или цитологических), которые позволили бы поставить диагноз на ранней стадии. Поэтому диагноз болезни Паркинсона ставится клинически на основе специфических двигательных нарушений, которые устраняются приемом леводопы, которая восстанавливает синтез дофамина. Лечение этого заболевания симптоматическое и напрaвлено на повышение уровня дофамина и длительности его действия в головном мозге, а также стимуляцию дофаминовых рецепторов. В настоящее время не существует лечения, которое смогло бы полность остановить развитие нейродегенеративных процессов и полностью излечить от болезни Паркинсона. Однако интенсивное исследование механизмов развития этого заболевания оставляет надежду, что такие лекарства или методы появятся в недалеком будущем.
Факторы, влияющие на риск развития болезни Паркинсона
Распространенность болезни Паркинсона составляет 160 человек на 100 000 населения в возрасте 65 лет и старше, а риск развития этого заболевания в течение всей жизни составляет 2% для мужчин и 1.3% для женщин (1). Болезнь Паркинсона – это возрастное заболевание, частота развития которого постепенно увеличивается по мере старения населения. Однако следует отвергнуть ошибочное представление о том, что это заболевание поражает исключительно пожилых людей. Почти у 25% пациентов болезнь Паркинсона была диагностирована в возрасте до 65 лет, а у 5-10% до 50 лет. Это заболевание распространено по всему миру без заметных эпидемиологических различий, за исключением непропорционально быстрого роста новых случаев в Китае, и стабильно высокой диагностикой болезни Паркинсона среди стареющего населения стран с высоким уровнем дохода. Эпидемиологические исследования установили, что множество факторов могут как увеличивать, так и снижать риск развития этого неврологического заболевания. К ним относятся факторы окружающей среды, генетические факторы, продукты питания, образ жизни и ряд других. В этой главе будут перечислены наиболее значимые из них.
Молочные продукты
Результаты эпидемиологических исследований, проведенных американскими учеными, показали, что регулярное употребление больших количеств молочных продуктов в возрасте старше 40 лет повышало риск развития болезни Паркинсона у мужчин и женщин (на 80% и 30%, соответственно), по сравнению с теми, кто исключил молочные продукты из своей диеты (2). Предполагается, что молоко может накапливать жирорастворимые хлорорганические пестициды, обладающие способностью проникать через гемато-энцефалический барьер в мозг человека и вызывать гибель дофаминовых нейронов. В пользу этого предположения говорят данные недавнего исследования, показавшего, что в образцах мозга пожилых людей, употреблявших более 450 мл молока в день, были обнаружены следы хлорорганических пестицидов, а количество дофаминовых нейронов в черной субстанции было значительно снижено. Однако, доказательство важной роли этого вида пестицидов в нейродегенерации черной субстанции требует дальнейших исследований (3). В настоящее время общепринятой считается гипотеза, что повышенный риск развития болезни Паркинсона при повышенном употреблении молочных продуктов связан с их способностью снижать уровень мочевой кислоты, которая способна защищать дофаминовые нейроны от гибели, благодаря уникальным антиоксидантным свойствам (4).
Пестициды
Значительное количество эпидемиологических данных указывает на то, что воздействие пестицидов на организм человека способно значительно увеличивать риск развития болезни Паркинсона. Исследования французских ученых установили, что мужчины, работающие на виноградниках и по роду деятельности использующие пестициды, имели в 2.5 разa более высокий риск развития болезни Паркинсона, по сравнению с другими профессиями, не связанными с сельским хозяйством (5). Сходным образом, длительная (более 20 лет) работа на плантациях на 90% повышала вероятность активации нейротоксических процессов и развитие этого нейродегенеративного заболевания (6). Предполагается, что особо опасным является гербицид паракват, который имеет химическую структуру, сходную с некоторыми нейротоксическими веществами, способными нарушать активность митохондрий и вызывать гибель дофаминовых нейронов (7).
Принимая во внимание нейротоксическое влияние некоторых пестицидов, во Франции с 2012 года заболевание Паркинсона считается профессиональным для работников сельского хозяйства, если клинический диагноз был поставлен спустя 10 и более лет работы в этой профессии (8).
Диабет и ожирение
В большинстве клинических исследований не обнаружена связь между повышенным весом тела и риском развития болезни Паркинсона. Однако, американские ученые установили, что накопление висцерального жира в области брюшной полости в 2 раза повышало риск развития этого заболевания у некурящих людей обоего пола. Очевидно, более важно обращать внимание не на общий вес тела, а на количество жировой ткани в определенных частях тела. Возможно, жировая ткань способна накапливать жирорастворимые нейротоксины (пестициды, гербициды), содержащиеся в продуктах питания, которые, попадая в кровь и проникая в мозг, вызывают гибель дофаминовых нейронов (9). Кроме того, установлено, что ожирение вызывает снижение количества дофаминовых рецепторов D2 в стриатуме, структуре мозга, которая также, как черная субстанция, контролирует тонус и активность мышц конечностей. Такие изменения в количестве D2 рецепторов могут значительно увеличить риск развития болезни Паркинсона у людей с ожирением (10).
Влияние диабета на риск развития болезни Паркинсона неоднозначно, в связи с большим количеством факторов, которые оказывают, как положительное, так и отрицательное влияние на функционирование дофаминовых нейронов. Развитие метаболических изменений при диабете 2-го типа, которые приводят к повышению уровня мочевой кислоты в крови, а также прием антидиабетического препарата метфoрмин могут снижать риск развития болезни Паркинсона (11). Однако одной из общих причин развития диабета 2-го типа и болезни Паркинсона часто является нарушение активности митохондрий и интенсивности их обновления. Можно предположить, что в этом случае, в отсутствие применения препаратов, влияющих на функционирование митохондрий, развитие и прогрессирование диабета 2-го типа может значительно повысить риск развития болезни Паркинсона.
Травма мозга
Повреждение мозга вследствие травмы может нарушить гемато-энцефалический барьер, вызвать хроническое воспаление головного мозга и накопление патологического белка альфа-синуклеина. Все эти факторы способны запустить процесс гибели дофаминовых нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) и развитие болезни Паркинсона. Датские исследователи обнаружили, что черепно-мозговая травма значительно повышала риск развития болезни Паркинсона в первые 3 месяца после повреждения мозга (12). Сходные данные были получены также шведскими клиницистами, установившими, что риск развития этого неврологического заболевания увеличивается в 3.3 раза в течение 12 месяцев после госпитализации по поводу травмы мозга (13). Однако в обоих исследованиях было сделано предположение, что частые падения и повреждения головного мозга возможно были причиной ранего развития болезни Паркинсона, который был диагностирован после травмы.
Витамины, алкоголь и другие факторы
Защитная роль витаминов в развитии болезни Паркинсона до сих пор плохо изучена. Предполагается, что витамин D3 является важным метаболическим фактором, способным снижать риск развития этой болезни. Наблюдение за 3173 мужчинами и женщинами в течение 29 лет, проведенное финскими учеными показало, что поддержание уровня витамина D3 в крови не меньше 50 нмоль/л на 65% снижало риск развития болезни Паркинсона, по сравнению с теми, кто имел низкие значения этого витамина (меньше 25 нмоль/л) (14). Кроме того у тех людей, кто уже страдает от этого нейрологического заболевания часто обнаруживается дефицит витамина D3, который необходимо восстанавливать (15). Благоприятный эффект этого витамина на функцию дофаминовых нейронов может быть обусловлен его антиоксидантными свойствами, а также способностью регулировать концентрацию ионов кальция в нейронах. Важно также отметить, что дофаминовые нейроны черной субстанции имеют рецепторы к витамину D3 (16), позволяя предположить, что длительный недостаток этого биологически активного вещества может способствовать их постепенной гибели и развитию болезни Паркинсона. Многолетние наблюдения американских ученых за образом жизни медицинских сестер в течение длительного времени не обнаружило связи между употреблением витаминов, обладающих антиоксидантными свойствами (C, E, каротеноиды) и снижением риска развития болезни Паркинсона (17). Однако ученые из Нидерландов установили, что диета, богатая витамином B6, на 31% снижала риск развития этого заболевания (18). Интересно отметить, что прием синтетических форм этого витамина таким эффектом не обладало, позволяя предположить, что положительный эффект B6 на функционирование дофаминовых нейронов проявляется при взаимодействии с другими биологически активными веществами, присутствующими в продуктах, богатых этим витамином.
Эпидемиологические исследования установили, что умеренное употребление алкоголя, в основном в виде пива, снижает риск развития болезни Паркинсона на 20-30% у мужчин, но не у женщин (19). Предполагается, что этот напиток повышает уровень мочевой кислоты в крови, которая способна замедлять гибель дофаминовых нейронов. Однако, исследование шведских ученых показало, что у людей, имеющих алкогольную зависимость риск развития болезни Паркинсона в молодом возрасте (до 44 лет) был в 2.4 раза выше, чем у тех, кто не употреблял большое количество алкоголя (20). Очевидно, что длительное воздействие высоких концентраций токсических метаболитов алкоголя может вызывать нарушение функции и гибель дофаминовых нейронов.
Курение
Многочисленные исследования показали, что курение значительно снижает риск развития болезни Паркинсона как у мужчин, так и женщин. Американские ученые установили, что курение в среднем на 44% снижало риск развития этого неврологического заболевания. Причем защитный эффект курения проявлялся в течение более 20 лет после того, как человек избавился от этой вредной привычки. Кроме того, было установлено, что продолжительность курения, а не его интенсивность играла ключевую роль в снижении риска развития болезни Паркинсона (21). Однако, если развитие болезни уже началось, то курение не оказывало никакого влияния на интенсивность ее течения и смертность от этого заболевания (22). Тот факт, что употребление жевательного табака и снюса (форма табака, предназначенная для рассасывания в полости рта) значительно (на 80%) снижала риск развития болезни Паркинсона позволяет предположить, что листья табака содержат биологически активные вещества, способные защитить дофаминовые нейроны от гибели (23). Исследование на экспериментальной модели болезни Паркинсона, проведенное на обезьянах показало, что таким веществом может быть никотин. Эксперименты установили, что прием никотина в питьевой воде в течение года значительно ослаблял повреждение дофаминовой системы в головном мозге обезьян, вызванной нейротоксином, подтверждая способность этого биологически активного вещества поддерживать нормальную функцию дофаминовых нейронов (24). Положительный эффект никотина на функционирование дофаминовых нейронов, по-видимому, связан с его действием на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, так как их ингибирование значительно снижает его протективные свойства (25). Однако, какой тип этих рецепторов контролирует устойчивость дофаминовых нейронов к нейротоксинам, до сих пор не известно.
Кофе и кофеин
В настоящее время имеется большое количество эпидемиологических исследований о том, что употребление кофе и кофеина снижает риск развития болезни Паркинсона. Эпидемиологическое исследование американских ученых показало, что употребление 1-3 чашек кофе в день снижало вероятность развития этой болезни на 44% и задерживало развитие этого нейродегенеративного заболевания на 8 лет у мужчин, но не у женщин (26). В другом исследовании было установлено, что употребление кофе и других кофеиносодержащих напитков и продуктов значительно снижало риск развития болезни Паркинсона у мужчин. Причем, чем выше было потребление кофеина, тем более выраженным был эффект. Однако, у женщин защитный эффект кофеина наблюдался только при низких и средних концентрациях этого стимулятора (27). Обширное исследование, проведенное на 539222 участниках, подтвердило данные о нейропротективном эффекте кофеина и установило, что регулярное употребление 3-6 чашек кофе в неделю было достаточным, чтобы в 1.5 раза снизить смертность от заболевания Паркинсона у мужчин. Однако у женщин этот эффект кофе наблюдался только у тех, кто никогда не использовал эстрогены для устранения симптомов менопаузы. Важно отметить, что употребление кофе повышало вероятность развития этого нейродегенеративного заболевания у тех женщин, которые использовали препараты, содержащие эстрогены (28). Последующие исследования показали, что употребление кофе без кофеина не снижало риск развития болезни Паркинсона, подтверждая гипотезу о том, что кофеин является главным компонентом кофе, способным защитить дофаминовые нейроны от нейротоксинов. Клинические исследования также установили, что кофеин способен ослаблять моторные нарушения, такие как замедленность движения и повышенный тонус мышц у людей, длительно страдающих от болезни Паркинсона, а также снижать повышенную сонливость в дневное время (29).
Мочевая кислота
Мочевая кислота является мощным антиоксидантом и присутствует в высоких концентрациях в организме человека. Исследования на экспериментальных моделях болезни Паркинсона на животных показали, что этот метаболит обладает способностью ослаблять гибель дофаминовых нейронов, благодаря активации антиоксидантных систем и сигнальных путей, защищающих клетки от программированной смерти (апоптоза) (30). Предполагается, что мочевая кислота устраняет окислительный стресс, который развивается в дофаминовых нейронах при воздействии нейротоксинов. Защитная роль этого метаболита в развитии болезни Паркинсона подтверждается клиническим исследованием, показавшем, что повышенный уровень мочевой кислоты в крови на 40% снижал риск развития этого неврологического заболевания у мужчин (31). В другом исследовании было установлено, что мужчины с высоким уровнем мочевой кислоты в крови, имели на 57% ниже вероятность развития болезни Паркинсона, по сравнению с теми, кто имел низкие концентации этого метаболита (32). Однако, у женщин такой связи обнаружено не было (33). В то же время, в недавнем клиническом исследовании было показано, что повышение уровня мочевой кислоты, вызванное приемом инозина, замедляло развитие болезни Паркинсона на ранней стадии только у женщин, и этот эффект не наблюдался у мужчин (34). Возможно, отсутствие клинического эффекта у мужчин обусловлено более слабой способностью инозина повышать уровень мочевой кислоты в их организме, и тем самым недостаточной эффективностью этого метаболита нейтрализовать нейротоксины в головном мозге.
В настоящее время считается, что длительный и постепенный процесс гибели дофаминовых нейронов у больных болезнью Паркинсона обусловлен окислительным стрессом. Окисление дофамина может привести к образованию различных токсичных метаболитов кислорода, а мочевая кислота способна их инактивировать. Кроме того, показано, что мочевая кислота может предотвращать развитие повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, и тем самым уменьшать поступление токсических метаболитов в мозг (35).
Физическая активность
Анализ пяти независимых эпидемиологических исследований показал, что у людей с высокой и умеренной физической активностью риск развития болезни Паркинсона снижался в среднем на 34%, по сравнению с теми, кто вел малоподвижный образ жизни (36). При этом важную роль играл возраст, когда человек начинал вести физически активный образ жизни. В исследованиях американских ученых обнаружилось, что умеренные или интенсивные физические нагрузки в возрасте 35-39 лет на 38% снижали риск развития болезни Паркинсона в пожилом возрасте, подтверждая гипотезу о том, что физическая активность может значительно замедлить процесс развития этого неврологического заболевания (37). В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Паркинсона, обнаружена биологическая основа такого эффекта двигательной активности. Показано, что физическая нагрузка вызывает усиление синтеза нейротрофических гормонов, которые усиливают пролиферацию клеток предшественников дофаминовых нейронов, а также наблюдается улучшение кровоснабжения в черной субстанции, благодаря увеличению количества новых капилляров (38).