Кэт Арни
Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни
Размер имеет значение
Существует еще одна интригующая и примечательная особенность развития рака у людей и других видов. Если рак является неизбежным следствием многоклеточной жизни, а развитие его вероятно в любой популяции клеток, то из этого вытекает естественный вывод: чем больше у животного клеток, тем выше его шансы заболеть раком. Когда клеток много, они делятся активнее, а значит, и опасность сбоев становится более вероятной. Солидные размеры сопряжены с крупными рисками, причем эта проблема должна усугубляться у тех животных, которые живут дольше.
«Нам известно, что в рамках одного вида более габаритные особи чаще заболевают раком; иначе говоря, онкология чаще встречается у высоких и полных людей, чем у низких и худых, что, кстати, справедливо и в отношении собак, – объясняет Бодди. – На эту проблему можно взглянуть с точки зрения теории вероятности, поскольку у некоторых просто больше клеток, однако нельзя сбрасывать со счетов и потенциальную селекцию по сексуальным основаниям. Ведь тот, кто растет быстрее, раньше начинает спариваться».
В качестве примера Бодди рассказывает мне о брачных обыкновениях меченосца – небольшой яркой рыбки, обитающей в Центральной Америке и в аквариумах по всему миру. Некоторые самцы-меченосцы имеют поврежденный ген, из-за которого они вырастают необычайно большими, что особенно привлекает самок. К несчастью, та же мутация делает самцов предрасположенными к развитию меланомы. Причем к тому моменту, когда у них развивается рак, они уже успевают достичь половой зрелости и оставить потомство, передав вредоносный ген следующему поколению.
Похожая история происходит и с белохвостым оленем. Самцы тратят немало времени и тестостерона, чтобы вырастить внушительные рога: по мнению самок, чем они больше, тем лучше. Но за подобные усилия всякий раз приходится платить повышенным риском развития атеромы – фиброзной опухоли, которая давит на череп и повреждает мозг, иногда приводя к смерти животного.
Здесь, однако, начинается самое интересное. Хотя корреляция между большими размерами тела и повышенным риском рака работает, когда вы сравниваете особей одного вида, она нарушается при более панорамном взгляде на древо жизни. Крупные животные-долгожители типа китов или слонов на деле имеют ровно такие же шансы заболеть раком, что и маленькие, недолговечные создания вроде мышей. Это удивительное наблюдение с учетом того, что синий кит весом в 200 тонн в 10 млн раз крупнее 20-граммовой мыши и, следовательно, каждый кусочек кита, соизмеримый с грызуном, должен быть, по идее, как минимум в 10 млн раз устойчивее в отношении рака, чем мышь.
Среди прочих живых созданий люди выделяются тем, что уровень заболеваемости раком у них превышает показатели, теоретически соответствующие их размерам. Однако если исключить из уравнения наши вредные привычки (особенно курение), то все встает на свои места: мы менее поддаемся раку, чем самые мелкие существа, но одновременно более уязвимы перед ним, чем гиганты из мира млекопитающих. Констатация того, что риск заболеть раком не всегда соотносится с размером тела, известна как «парадокс Пето», названный так в честь британского статистика, первым обратившего внимание на это обстоятельство в 1976 году. И, хотя на первый взгляд это может показаться сомнительным, упомянутый парадокс способен послужить чем-то вроде чудесной линзы, применение которой позволит досконально разобраться в том, почему человек или какой-то иной организм в определенный момент своей жизни может заболеть раком, а может избежать этого. Немного стратегического мышления – это все, что требуется для его разрешения.
Животные различаются не только по размерам, но и по продолжительности жизни. В дикой природе, подвергаясь постоянной угрозе со стороны хищников, мышь будет очень везучей, если доживет до года. Даже в комфортных условиях научной лаборатории самым удачливым особям удается прожить не более двух лет. Напротив, гренландская акула – старейшее из известных позвоночных – достигает половой зрелости в возрасте 150 лет. Методы датировки, в рамках которых последствия ядерных испытаний 1950-х годов оценивались по хрусталику глаза, позволили установить, что старейшая из протестированных гренландских акул перевалила через 500-летний рубеж, начав бороздить холодные арктические моря еще в царствование Елизаветы I. Африканские слоны живут в среднем до 60 или 70 лет, а вот морская свинка вряд ли доживет до 8. Средняя общемировая продолжительность жизни человека сейчас составляет около 70 лет, в то время как у наших родственников шимпанзе она оценивается в 50 лет. На другом конце спектра приматов карликовые лемуры демонстрируют среднюю продолжительность жизни в 5 лет, хотя в зоопарке они способны дожить и до 15.
Разрешение «парадокса Пето» требует эволюционного компромисса между особенностями роста, продолжительностью жизни и половой зрелостью. Проще говоря, либо вы живете быстро и умираете молодым после нескольких коротких и опасных лет, наполненных самым активным размножением, либо вы зреете медленно, наращивая габариты постепенно, предпочитая поедать других, нежели быть съеденным самому, производя потомство в более позднем возрасте и дольше ухаживая за ним.
Разумеется, если бы все люди заболевали раком до того, как успевали оставить потомство, мы не особенно преуспели бы как вид – так работает естественный отбор. Однако поддержание крупного тела в здоровом состоянии без рака на протяжении десятилетий требует много энергии и ресурсов, и поэтому виды эволюционировали таким образом, чтобы оставаться здоровыми лишь на протяжении своей репродуктивной фазы, какой бы продолжительной она ни была, сдаваясь перед раком после того, как усилия по поддержанию организма в «исправности» перестают приносить прежнюю пользу. Поэтому совершенно логично, что 90 % случаев рака у человека приходятся на возраст, превышающий 50 лет: мы запрограммированы на то, чтобы прожить пору жизненного расцвета в добром здоровье, но после того, как дети рождены и выращены, все самые важные ставки оказываются сделанными[4].
Предельным воплощением стратегии «живи быстро и умри молодым» можно считать сумчатую мышь, известную как Antechinus. В течение примерно двух недель августа, в разгар австралийской зимы, самцы этого вида спариваются с максимально возможным количеством самок, предаваясь этому занятию по четырнадцать часов кряду. Однако по мере того как брачный период подходит к концу, на маленьких зверьков обрушиваются неприятности: начинает выпадать шерсть, внутренние органы перестают работать, а организм одолевают инфекции. Всего за несколько коротких недель все самцы умирают, вложив всю свою энергию в размножение – и уходя буквально «с огоньком».
Их партнерши чувствуют себя ненамного лучше: обычно самки умирают после произведения потомства и завершения молочного вскармливания, оставляя детенышей на произвол судьбы до следующего года, когда весь цикл повторяется снова. Репродуктивная стратегия этих крошечных созданий может показаться необычной в сопоставлении с образом жизни человека, но в перспективе эволюции она представляется для них идеальной. Antechinus питаются насекомыми, избыток которых, как правило, воспроизводится циклическими волнами. Неистовое спаривание приходится как раз на то время, когда еда имеется в изобилии, и поэтому в период выкармливания детенышей самки сыты. Что же касается самцов, то они оказываются не более чем одноразовыми приспособлениями для предоставления семенной жидкости.
Между тем на другом конце спектра – интригующие открытия исследователей, пытающихся разобраться в том, почему созданиям, которые ведут более «неспешную» жизнь, на протяжении весьма продолжительного времени удается избегать рака. Достижения в области секвенирования ДНК сегодня позволяют тщательнее изучить композицию геномов этих животных и, соответственно, более четко представить, что же поддерживает в них жизнь.
Одним из самых известных примеров долгоживущих и устойчивых к раку млекопитающих является небольшой грызун, который называется голым землекопом. Эти песчаные зверьки живут большими колониями в песках африканской пустыни, безостановочно роя ходы в надежде найти вкусный корешок – и регулируя таким образом длину постоянно растущих зубов. В их защищенных от сахарского зноя норах постоянно держится 30-градусная температура, что избавляет их, в отличие от прочих млекопитающих, от необходимости поддерживать высокую температуру тела. При этом они, похоже, не чувствуют боли, способны выживать при крайне низком уровне кислорода, не страдают от хищников и редко выбираются на палящее солнце. Вдобавок ко всему они эусоциальны, что еще необычнее для грызунов; сексуальная активность в их колониях присуща лишь немногим особям, включая единственную доминирующую королеву, которая управляет обиталищем, и нескольких счастливых самцов-производителей. Остальные особи, не участвующие в размножении, остаются простыми рабочими, занятыми исключительно рытьем, содержанием и охраной извилистой сети туннелей.
Хотя первоначально ученые заинтересовались голыми землекопами по причине присущей им необычной социальной структуры, вскоре они обнаружили у животных, доставленных в их лаборатории, нечто еще более странное: те совсем не умирали. В 2002 году специалисты из Нью-Йорка сообщили о том, что в их лабораторной колонии голых землекопов имеется 28-летняя особь, побившая прежний рекорд грызуна-долгожителя, которым считался доживший до 27 лет дикобраз. В 2010 году был поставлен новый рекорд: голый землекоп по прозвищу Старик приобщился к сонму своих почивших собратьев, проведя на земле 32 года. В большинстве своем землекопы живут более четверти века, причем о раке в их рядах почти ничего не слышно: среди содержавшихся в неволе представителей этого вида было зафиксировано лишь несколько случаев онкологических заболеваний.
До сих пор не совсем понятно, каким образом голым землекопам удается так долго жить и почему они не заболевают раком. Возможно, этому способствуют их низкокалорийная диета и низкотемпературный образ жизни, благодаря которым, как считается, в организме снижается уровень вредных химических веществ, образующихся при выработке клетками энергии и называемых свободными радикалами. Не исключено также, что объяснение кроется в измененном уровне гормонов и других молекул, подталкивающих клеточный рост, или же в богатом полифенолами вегетарианском питании. В 2013 году ученые выяснили, что голые землекопы выделяют необычайно много особого липкого вещества – своеобразного клеточного «клея», называемого гиалуроновой кислотой. Согласно предположениям специалистов, именно эта субстанция помогает зверькам укреплять контакты и связи между их клетками, не давая последним выйти из-под контроля и превратиться в канцерогенные.
Некоторые гены, участвующие в выработке энергии, у голых землекопов – если сопоставить их с мышами – более активны и более многочисленны. Возможно, этот дополнительный объем ДНК служит буфером, погашающим канцерогенное влияние генетических повреждений и поддерживающим жизнеспособность этих грызунов до глубокой старости. Были найдены и другие ключевые различия в генах, вовлеченных в реакции на повреждения ДНК и иные процессы, связанные со старением. Так, клетки голого землекопа более устойчивы к стрессам и повреждениям, чем клетки других небольших грызунов. Наконец, в исследовании, опубликованном в 2019 году, было доказано, что голые землекопы, помимо всего прочего, обладают весьма необычным в сравнении с мышами иммунным репертуаром, который, вероятно, тоже помогает им сохранять здоровье на протяжении столь долгого времени.
Эти животные, словно всего вышеперечисленного недостаточно, обладают еще одним механизмом, защищающим от чрезмерного роста клеток: в их телах подобный процесс просто невозможен. В биологии есть феномен, известный как «контактное торможение»: его можно уподобить закреплению за клетками «индивидуального пространства», из-за которого их рост прекращается, как только им становится слишком тесно. Клетки голого землекопа чрезвычайно чувствительны к контактному торможению: они прекращают делиться, как только обнаруживают, что другая клетка подбирается слишком близко, предотвращая тем самым любые скопления, которые могут предвещать образование опухоли.
По-своему разрешили «парадокс Пето» и крысы-слепыши, которые не состоят в родстве с голыми землекопами. Хотя эти грызуны имеют те же размеры, что и обычные крысы, они живут в пять раз дольше, почти не болея раком и нередко доживая до двадцатилетия. По-видимому, такое долголетие выступает следствием присущей слепышам способности устранять чреватые раковым заболеванием повреждения ДНК в пять раз эффективнее, чем это делают обычные крысы. Подобное свойство могло эволюционно сформироваться для того, чтобы защитить животных от вредного чередования циклов высокой и низкой насыщенности кислородом того воздуха, которым они дышат в своих подземных норах.
В свою очередь, капибары, невозмутимые гигантские морские свинки из Южной Америки, обладающие репутацией самых дружелюбных существ в зоопарке, нашли другое решение. Их необычно крупные размеры обусловлены, как представляется, чрезмерной активностью гормона инсулина, контролирующего клеточный рост и метаболизм. Превращаясь в «королей грызунов», они вынуждены были найти способ подавлять рак, ибо, как мы помним, чем больше тело, тем больше клеток и, следовательно, тем выше риск образования опухоли. Ученые, копавшиеся в геноме капибары, недавно выяснили, что, хотя у этих зверьков уровень потенциально вредных генетических мутаций кажется более высоким по сравнению с иными грызунами, природа наделила их особо бдительными иммунными клетками, которые разыскивают и уничтожают больные клетки до того, как те превратятся в опухоль.
Совершенно иную стратегию применяют слоны. Вместо того чтобы пытаться исправлять потенциально злокачественные повреждения ДНК или укреплять иммунную систему, они генерируют множественные копии гена, который кодирует молекулу под названием p53 – ее еще называют «хранительницей генома» – и запускает механизм отмирания клеток при первом же намеке на неприятности. С учетом огромных размеров этих животных такая реакция представляется вполне рациональной – ведь если вы слон, то вам и так приходится сжигать клетки, поэтому лучше сразу избавиться от тех из них, которые вызывают подозрения.
Столь же глубоко ученые проанализировали и гены 100-тонного гренландского кита, чьи двести лет относительно свободной от рака жизни делают его хорошим кандидатом на звание самого долгоживущего млекопитающего на планете. В настоящее время мы еще не до конца понимаем, как этим существам удалось достичь такого эффекта; но не исключено, что это связано с приобретением или потерей определенных генов, отвечающих за восстановление повреждений ДНК или контроль над пролиферацией клеток.
На другом конце габаритной шкалы находится крошечная ночница Брандта, летучая мышь, весящая менее 10 граммов, что составляет одну десятимиллионную массы могучего гренландского кита и приблизительно половину веса обычной лабораторной мыши. Тем не менее именно этой летучей мыши принадлежит рекорд по долголетию среди столь миниатюрных существ: самая старая зарегистрированная особь жила ошеломляюще долго – 41 год. Хотя ночница Брандта остается признанным чемпионом по долгожительству, все прочие виды летучих мышей тоже живут необычайно долго в сопоставлении с наземными грызунами аналогичных размеров. Разумеется, врожденным преимуществом этих созданий выступает умение летать – летучие мыши имеют возможность ускользнуть при первых признаках появления хищника. Но, кроме того, у них, похоже, имеются и весьма полезные молекулярные адаптации.
В 1961 году американский микробиолог Леонард Хейфлик установил, что большинство клеток до своего истощения и гибели способны делиться около 50 раз. Сегодня известно, что обозначенный этим специалистом предел устанавливают теломеры: колпачки из ДНК и белков на концах хромосом, которые защищают хрупкие концевые участки подобно тому, как пластиковый наконечник ботиночного шнурка предотвращает его истирание. В большей части обычных клеток теломеры становятся немного короче каждый раз, когда клетка делится: это обусловлено особенностями копирования ДНК. Как только длина теломеры сокращается до определенного уровня, клетка умирает. Тем не менее эмбриональные стволовые клетки способны преодолевать «предел Хейфлика», множественно разделяясь в ходе формирования тканей развивающегося организма. Для того чтобы избежать хромосомного кризиса, они активируют ген, который кодирует особый фермент, называющийся теломеразой: он восстанавливает теломеры до нужной длины в процессе каждого клеточного деления.
Подобные молекулярные часы «обратного отсчета» служат естественным механизмом защиты от рака, предотвращающим стихийное деление клеток. Но в то же самое время постоянная реактивация теломеразы и ее программирование на бесконечную работу и преодолевающее смерть клеточное деление – прямой путь к раку. Действительно, нельзя не удивляться тому, что теломеры самых долгоживущих видов летучих мышей с возрастом не становятся короче, и из-за этого они способны «ремонтировать» свои крошечные тельца на протяжении десятилетий. Но, несмотря на то что теломерные стрелки для них словно остановились, их шансы заболеть раком не становятся выше. Это, в свою очередь, позволяет выдвинуть предположение о наличии каких-то иных, пока неизвестных противоопухолевых механизмов.
Одна из наиболее необычных теорий, объясняющих меньшую уязвимость крупных животных перед раком, основывается на понятии гиперопухоли. Это своеобразный «суперрак», который возникает в среде, уже дестабилизированной опухолью, и начинает уничтожать возникшие ранее больные клетки. Концепция «опухоли внутри опухоли» может показаться странной, но, как мы увидим позже, учитывая то, что рак каждый раз представляет собой мозаику, составленную из генетически уникальных клеточных кластеров, нельзя исключить ситуаций, когда внутриклеточные распри действительно будут в какой-то мере подавлять разрастание больных тканей.
Судя по всему, существует также связь между предрасположенностью к раку и способностью организма к самовосстановлению. Эксперт по онкологии животных Эми Бодди рассказала мне, как однажды она отправилась в зоопарк Сан-Диего к своей коллеге Таре Харрисон, чтобы обзавестись клетками кожи. Большинство зоопарков с радостью предоставляют исследователям небольшие образцы кожи своих питомцев, изъятые под местным наркозом с помощью небольшого устройства, похожего на канцелярский дырокол. Однако, как только речь зашла об одном конкретном животном – о гигантской галапагосской черепахе, в ответ на свою просьбу Бодди услышала решительное «нет». Намеренная порча кожи одного из этих нежных гигантов нанесет рану, на заживление которой потребуется не одна неделя, как у большинства обитателей зоопарка, а год или даже более. Смотрители, ухаживавшие за черепахой и оберегавшие ее благополучие, не были готовы одобрить подобную процедуру.
Естественно, сравнение крайне медленного затягивания ранки у черепахи, наделенной толстой шкурой и защитным панцирем и при этом устойчивой к раку, со стремительным восстановлением мягкого кожного покрова человека, который можно повредить простым листом бумаги, дает богатую пищу для размышления. У мышей, кстати, заживление происходит еще быстрее. Однако приобретение способности к скоротечной регенерации означает также и то, что клеткам приходится быстро переходить в режим самовоспроизведения, а это увеличивает их шансы на выход из строя. В плане эволюционных стратегий люди и мыши выбрали эластичную кожу и быстрое заживление, пожертвовав слоем потенциальной защиты от рака.
Различные виды по-своему разрешали «парадокс Пето», причем каждый из них применял собственную стратегию, позволявшую его представителям целыми и невредимыми пережить свой репродуктивный период. Изучая организмы, которые миллионы лет назад пошли по эволюционному пути, отличающемуся от нашего, мы можем узнать еще много интересного.
Раку не подвержены
Несмотря на кажущуюся вездесущность рака на всех ветвях жизненного древа, есть ряд живых организмов, которые, насколько можно судить, вообще не болеют раком. К подобным счастливцам принадлежат, в частности, гребневики – прозрачные существа, имеющие форму торпеды и мерцающие переливчатой радугой, которая возникает из-за дифракции света в гребных пластинах, которые они используют для передвижения в морских глубинах. Несмотря на то что размеры гребневиков варьируют от нескольких миллиметров до полутора метров, до настоящего времени в сотне их подвидов не зарегистрировано ни одного случая рака.
Другой пример не подверженных раку существ – пластинчатые (Placozoa). Эти неуловимые водные существа относятся к числу самых примитивных многоклеточных организмов и представляют собой не более чем скопление нескольких тысяч клеток, распадающихся всего на четыре типа. Сложно сказать, как именно могла бы выглядеть опухоль у подобных существ, но, похоже, пластинчатые вообще не сталкиваются с онкологическими заболеваниями. Помимо прочих особенностей, им присуща весьма необычная манера сопротивляться канцерогенному воздействию рентгеновского излучения: эти создания просто выталкивают массив поврежденных клеток за пределы собственного тела, как если бы мы с вами выдавили прыщ.
Наконец, существуют еще и губки. Карло Мейли, директор Центра рака и эволюции при Университете штата Аризона в Темпе, во время экскурсии по своей лаборатории показал мне бочку с соленой водой, наполненную множеством колючих белых сферических тел, каждое из которых было размером с английскую мятную конфетку "Mint Imperial" (или "Mentos", если вы американец). Это Tethya wilhelma, один из многих видов губок, который, насколько известно, не знает, что такое рак.
«Нам нужен был новый модельный организм, удобный для изучения, с расшифрованным геномом и пригодный для выращивания в лаборатории», – говорит Мейли. Он рассказал мне, как у одного из его коллег, Анджело Фортунато, месяцы жизни ушли на то, чтобы создать идеальную систему с соленой водой, в которой губки были бы счастливы и чувствовали бы себя как дома. Но, добившись желаемого, этот сотрудник подвергает их воздействию рентгеновского излучения – причем речь не просто о коротких разрядах, а о полномасштабной ядерной атаке. Показательно следующее сравнение: короткая доза высокоэнергетического излучения всего лишь в 5 грэй способна убить человека за две недели, но Фортунато дает своим губкам немыслимые 700 грэй – а те продолжают жить как ни в чем не бывало. У подопытных существ не обнаружилось ни малейших признаков вреда и, разумеется, никакого рака.
Мейли и его команда заняты выяснением того, как именно этим супергубкам удается переносить столь колоссальный стресс; ученые надеются, что в итоге получится выработать какие-то новые догадки по поводу того, как защитить наши собственные клетки от вредного радиационного воздействия. Не исключено, что изыскания в этой сфере позволят усилить фатальное воздействие лучевой терапии на пораженные раком клетки или защитить здоровые ткани, окружающие опухоль. На момент написания моей книги коллектив из Аризоны все еще находится в поиске, хотя другие специалисты уже обнаружили в губках ряд химических веществ, которые блокируют разрастание опухолей. Внутри этих небольших морских существ явно происходит что-то интересное; именно поэтому ученые не оставляют попыток выжать из губки все что можно, несмотря на то что выглядит она более чем скромно.