Валерий Абрамченко
Фармакотерапия гестоза

Полная версия

КАЛЬЦИЙ, ГЛАДКОМЫШЕЧНАЯ МУСКУЛАТУРА СОСУДОВ, ГИПЕРТЕНЗИЯ

Ангиотензин и α-адренергические катехоламины, воздействуя на гладкомышечные клетки сосудов, вызывают их сокращение. При повышенной концентрации какого-нибудь из катехоламинов они вступают в соединение с соответствующими специфическими рецепторами на поверхности мембраны мышечной клетки сосуда и вызывают поступление Ca²⁺ в цитоплазму из пула плазменной мембраны и эндоплазматического ретикулума, а также происходит поступление Са²⁺ из межклеточного пространства через каналы с рецепторной или электрической регуляцией.

Содержание Са²⁺ в цитоплазме также повышается при уменьшении способности эндоплазматического ретикулума абсорбировать его и понижается при повышении содержания цитоплазматического Na⁺ и повышении вследствие этого Na⁺-Са²⁺-обмена. Оба эти вида обмена регулируются цАМФ таким образом, что повышенное содержание цАМФ может привести к повышению содержания Са²⁺ в цитоплазме.

Состояние сокращения гладкомышечных клеток сосудов зависит от степени фосфорилирования миозиновой короткой легкой цепи, которое контролируется Са-зависимой протеинкиназой, киназой миозиновой легкой цепи. Таким образом, если содержание Са²⁺ в цитоплазме повышается, процесс фосфорилирования миозиновой легкой цепи усиливается и АД повышается. Любые процессы, вызывающие длительное повышение содержания Са²⁺ в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов выше нормы, ведут к артериальной гипертензии.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕСТОЗА

Необходимо подчеркнуть, что в I половине беременности могут возникать условия, ведущие к дисфункции эндокринной системы (рис. 2), что в дальнейшем может привести к спастическим васкулитам и артериальной гипертензии во II половине беременности.

Аргументом для пересмотра сложившихся представлений явилось открытие характерных для этой патологии генерализованных нарушений ионотранспортной функции и ряда других свойств клеточных мембран различных тканей организма, а также выявление «метаболического синдрома», объединившего гипертензию с целым спектром сопутствующих обменных нарушений, к которым относят сахарный диабет тип 2, гиперинсулинемию, дислипидемию, абдоминальное ожирение. Полагают, что основу метаболического синдрома составляет необычно высокая резистентность тканей к инсулину, характерная для этой формы гипертензии.

Вначале адренокортикотропный гормон (АКТГ), воздействуя на кору надпочечников, вызывает ее гиперстимуляцию, что ведет к повышению продукции цАМФ в коре надпочечников в несколько тысяч раз выше нормы. При таком сверхфизиологическом количестве цАМФ наблюдается не только избыточный синтез холестерола, кортизола и альдостерона в коре надпочечников, но и поступление больших количеств цАМФ в кровь и далее в различные органы, где он вызывает неспецифическую задержку воды, приводящую также к различным патологическим состояниям и реакциям. Имеется клиническое подтверждение, что если у беременных в I половине беременности повышается уровень цАМФ в крови, моче и в амниотической жидкости, то во II половине беременности развивается гестоз.

Рис. 2. Патофизиология гестоза в I половине беременности

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Следующие этиологические факторы ведут к гиперстимуляции коры надпочечников и к продукции больших количеств цАМФ.

• Плохое общее питание.

Для нормального клеточного метаболизма необходимо определенное количество витаминов, энзимов, коэнзимов, ионов H⁺ и других метаболитов, так же как и углеводов, жирных кислот, аминокислот и белков, минеральных веществ и О2.

Дефицит каких-либо компонентов энзимных систем может привести к блокированию нормальных биохимических реакций.

Недостаток одного или нескольких витаминов всегда ведет к гиперплазии, гипертрофии коры надпочечников, которая может доходить в крайних случаях до удвоения массы. Витамины выступают в качестве катализаторов в энзимных системах. Тропные гормоны, действующие извне на рецепторы мембран, контролируют энзимные системы. Если биохимическая реакция энзимной системы заблокирована по той или иной причине, система обратной связи вызывает большую продукцию гормона, контролирующего энзимную систему. Гормоны коры надпочечников участвуют в большинстве физиологических функций. Если вырабатывается недостаточно гормонов коры надпочечников (кортикальных), механизм обратной связи, воздействуя на систему гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников, вызывает усиленное образование адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к кортикальной гиперплазии и гипертрофии и в крайних случаях к истощению и дегенерации коры надпочечников. В отсутствие Са⁺² активность большинства гормонов подавляется, в то время как продукция цАМФ в надпочечниках на отсутствие Са⁺² почти не влияет.

Продукция цАМФ в коре надпочечников при максимальном стероидогенезе мала по сравнению с продукцией цАМФ в ответ на максимальную концентрацию АКТГ, когда она может быть в несколько тысяч раз выше нормы. Для уменьшения избытка цАМФ необходимо действие фосфодиэстеразы и Са-кальмодулина; таким образом при недостатке Са⁺² избыток цАМФ сохраняется. АКТГ взаимодействует с мембранным рецептором клеток коры надпочечников и активирует аденилатциклазу. Аденилатциклаза в присутствии Са-кальмодулина образует цАМФ из АТФ. Действуя посредством протеиновых киназ, цАМФ образует холестерол (холестерин Са₂₇Н₄₅ОH) из липидных капель.

Образование специфического протеина в клетках коры надпочечников также вызывает цАМФ. При взаимодействии этого протеина со свободным холестеролом образуется прегненолон, который внутри митохондрий превращается в прогестерон. В ходе дальнейшего синтеза в цитоплазме прогестерон превращается в кортизол и альдостерон, которые секретируются кортикальными клетками в кровь.

• Предшествующие заболевания.

Такие предшествующие заболевания, как сахарный диабет и гипофункция щитовидной железы, могут вызывать стрессоподобные состояния и давать такой же эффект, как и недостаточное (несбалансированное) питание. При недостатке вторичных гормонов биохимические реакции в энзимных системах могут блокироваться и холестерол будет накапливаться. Организм матери может абсорбировать инсулин или тироксин плода, что приведет к относительному диабету или гипотиреозу плода, сопровождаемым гиперхолистеринемией.

• Синдром истощения.

Общий метаболизм увеличивается с начала беременности и к III триместру повышается на 33 % по сравнению с уровнем его до беременности. Питание может быть адекватным до беременности, но с наступлением беременности может стать неадекватным. Работа сердца в покое возрастает в начале беременности и достигает пика – примерно на 40 % больше, чем до беременности – к 20-й нед. беременности. Наибольшее гемодинамическое напряжение достигается к 32-й нед. беременности. Гемодинамические изменения еще больше возрастают при физической нагрузке, и расход О₂ повышен у беременных по сравнению с небеременными женщинами. При интенсивной и (или) длительной физической нагрузке может возникать дефицит O₂, при котором некоторые ткани могут оказаться в состоянии кислородного голодания.

Недостаток О₂ может привести к блокированию биохимических реакций в энзимных системах как у матери, такиуплода и к накоплению у них цАМФ и холестерола.

Синдром истощения сейчас играет бóльшую роль в возникновении гестоза, чем раньше. В современном обществе женщины часто работают полный рабочий день в дополнение к их обычным обязанностям домашней хозяйки, жены и матери. Очень часто они работают по 16 ч в день, что ведет к хроническому истощению и стрессу.

Многие биохимические реакции могут быть заблокированы вследствие относительного недостатка питательных веществ и гормонов. Синтез прогестерона может нарушаться в плаценте и в коре надпочечников, где прогестерон является предшественником кортизола. Кортизол составляет 80 % кортикальных гормонов и является необходимым для многих биологических функций, особенно связанных с продукцией энергии.

• Эмоциональный стресс.

Селье (1950) показал, что любой стресс вызывает в основном одинаковые изменения физиологических процессов и биохимических реакций на уровне клеточного метаболизма. Эмоциональный стресс, действуя на систему кора головного мозга – гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников, вызывает длительную АКТГ-стимуляцию, истощение коры надпочечников и избыток цАМФ. Хотя беременная женщина может противостоять значительному количеству стрессов небольшой интенсивности и продолжительности, не заболев при этом, и родить здорового ребенка, но, если она подвергается сильному стрессовому воздействию в течение долгого времени, это может привести к истощению коры надпочечников и избытку цАМФ, что также может явиться этиологическим фактором возникновения гестоза.

• Недостаток кальция.

Недостаток кальция в I половине беременности может привести к блокаде энзимных реакций в клетках многих органов. Сюда относятся не только метаболизм костей, свертывание крови, но и те процессы, где Са²⁺ активирует внутриклеточные протеины, такие как кальмодулин и такие, где Са²⁺ служит вторичным мессенджером. Механизм обратной связи ведет к избытку цАМФ, что может также привести к развитию гестоза.

ДЕЙСТВИЕ ИЗБЫТКА цАМФ В КОРЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ

• Возникновение избытка холестерола.

При нарушении синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников возникающий там избыток цАМФ может продолжать вызывать синтез свободного холестерола. Этот избыточный холестерол может затем поступать в кровь, что ведет к гиперхолистеринемии, которая часто встречается у беременных и более выражена при развитии гестоза. Недостаточные состояния матери сказываются на состоянии плода, что ведет к нарушению остального стероидогенеза. Холестерин накапливается в крови плода. Гиперхолестеринемия ведет к холестериновым эндартериитам у матери, плода и в плацентарных сосудах.

• Возникновение избытка альдостерона и кортизола.

Избыток цАМФ также ведет к избыточному синтезу кортизола и альдостерона, выделяющихся в кровь. Альдостерон слабо связывается с протеинами плазмы крови и быстро выходит из крови в клеточную и межклеточную жидкость. В месте нахождения он вызывает внутри-, экстрацеллюлярную и васкулярную задержку Na⁺ и воды. Также он вызывает задержку Na⁺ и воды в почках, действуя на клетки дистальных канальцев и коллекторного протока.

ДЕЙСТВИЕ ИЗБЫТКА КОРТИКАЛЬНОГО цАМФ ВНЕ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

• Возникновение избытка ренина.

Обычно цАМФ действует в той клетке, где он синтезирован. Внутриклеточная концентрация цАМФ равна примерно 10^– 7 М, в то время как в плазме крови – 10^– 9 М. Гормоны в нормальных условиях могут повышать содержание цАМФ в плазме крови в 40 раз, тем не менее введенный извне цАМФ неэффективен в этой концентрации из-за слабой абсорбции клетками. Некоторые аналоги цАМФ легче проникают в клетку и используются в эксперименте для получения цАМФ-подобного эффекта.

В эксперименте с использованием суспензии клеток почки было показано, что добавление цАМФ вызывает статистически значимое повышение продукции ренина. Если цАМФ производится в количествах, превышающих физиологические, и наступает истощение коры надпочечников, тогда большие количества цАМФ могут поступать в кровь и достигать околоклубочковых клеток почек (юкстагломерулярные клетки), что может привести к синтезу избыточного ренина, который превратится в ангиотензин II (АII), являющийся наиболее сильным из известных сосудосуживающих веществ. Вдобавок ангиотензин действует на периферические адренергические нейроны и на мозговую часть надпочечников, вызывая синтез и выделение катехоламинов, что также действует на мозговые центры, вызывая повышение симпатической активности, и все это вместе приводит к повышению артериального давления.

• Избыток цАМФ вызывает вазопрессиноподобный эффект в клетках почечных канальцев.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон, секретируется нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса и накапливается в заднем отделе гипофиза. Его секреция и выделение контролируются осморецепторами, находящимися в гипоталамусе, которые чувствительны к изменениям осмотического давления в плазме крови. В этих клетках почечных канальцев цАМФ вызывает резкое повышение проницаемости клеточных мембран, обращенных в просвет канальца с луминальной стороны к воде, мочевине и другим растворимым веществам, что ведет к задержке воды. Количество мочи уменьшается, и она становится концентрированной. Избыточное действие вазопрессина может привести к периферическим отекам. При истощении коры надпочечников и продукции сверхфизиологических количеств цАМФ его уровень в плазме крови становится настолько высок, что абсорбируется в значительных количествах как юкстагломерулярными клетками, так и клетками почечных канальцев. Тогда действие избытка цАМФ на клетки почечных канальцев приводит к возникновению отека.

ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЛАЦЕНТЕ

Если кортикальный стероидогенез у матери и плода нарушается вследствие какой-либо причины, это ведет к избыточному синтезу цАМФ, холестерина, альдостерона и к задержке Na⁺, как это описано выше. Гиперхолестеринемия вызывает холестериновые эндартерииты у матери, у плода и в плацентарных сосудах. В то же время избыток цАМФ ведет к гиперсинтезу ренин-ангиотензина, что вызывает спастические васкулиты в сосудах плаценты. Все это вместе может привести к окклюзии сосудов плаценты. Если в процесс вовлечены мелкие сосуды ворсинок, ворсинка может подвергнуться дегенерации и абсорбции или же рядом с дегенерирующей ворсинкой может происходить фибринообразование. Если затронуты крупные сосуды, может произойти инфаркт и дегенерация плаценты, на месте инфаркта может сформироваться рубец или киста. При обширной дегенерации ворсинок плацента теряет способность продуцировать прогестерон, необходимый для поддержания беременности, и также нарушается синтез кортикальных стероидов.

РАННИЕ ФАЗЫ ГЕСТОЗА

• Отек беременных.

Предпосылки для развития гестоза в конце I половины или в начале II половины беременности. Истощение коры надпочечников у матери и плода, вызываемое в I половине беременности плохим питанием и различными стрессами, во II половине беременности – замещением прогестерона кортизолом, сопровождается продукцией сверхфизиологических количеств цАМФ у матери и плода. В коре надпочечников избыток цАМФ вызывает избыточный синтез холестерола (холестерина) и альдостерона. Вне коры надпочечников избыток цАМФ вызывает вазопрессиноподобный эффект в почечных канальцах и задержку воды, что усиливается действием альдостерона и ведет к отекам и задержке натрия в различных тканях и органах, включая стенки артерий.

• Начало гипертонии.

Избыток цАМФ вызывает избыточный синтез ренин-ангиотензина в юкстагломерулярных (околоклубочковых) клетках. Ангиотензин стимулирует дальнейший синтез альдостерона. Наибольшие дозы ангиотензина в эксперименте у животных вначале не вызывают изменений артериального давления, но, безусловно, вызывают повышение секреции альдостерона. Позже, когда альдостерон уже привел к накоплению натрия в стенках сосудов, эти же самые малые дозы ангиотензина вызовут повышение артериального давления.

Ангиотензин приводит к повышению содержания Са²⁺ в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов, вызывая поступление Са²⁺ через рецепторно-управляемые каналы клеточной мембраны и высвобождение Са²⁺ из мембранного пула (резервуаров) из эндоплазматического ретикулума.

Повышение содержания натрия в клетке и воздействие цАМФ могут вызвать уменьшение Na-Са-обмена и привести к еще большему увеличению содержания Са²⁺ в цитоплазме. Повышенное количество Са²⁺ в цитоплазме приводит в свою очередь к повышению активности киназы легкой цепи миозина, к усилению фосфорилирования легкой короткой миозиновой цепи и тонического сокращения (тонуса) гладкомышечных клеток в стенках артерий, что ведет к повышению артериального давления.

В I половине беременности артериолы ворсинок оказываются весьма чувствительными к гиперхолистеринемии и сосудосуживающему действию ангиотензина. Плацентарные артерии тех пациенток, у которых развивается гестоз, поражены обширными эндартериитами, склерозированием и тромбозами и развитием дегенерации ворсинок.

У беременных крольчих, у которых удаление в конце I триместра беременности щитовидной железы вызывает гиперхолистеринемию у плода, также наблюдаются сильно выраженные холестериновые эндартерииты плацентарных сосудов.

Таким образом, рассматривая клеточные механизмы артериальной гипертензии, вызванной беременностью, следует заключить, что гипертония возникает вследствие увеличения выше нормы содержания Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов. Гипертония (гестоз), обусловленная беременностью, вызывается недостатком Са, что ведет к уменьшению содержания Са в межклеточной жидкости, это деполяризирует клеточные мембраны и повышает потенциал нейронов в гладкомышечных клетках, что влечет за собой вход избыточного Ca²⁺.

В течение I половины беременности плохое (несбалансированное, недостаточное) питание и стрессы вызывают истощение адреносекреторной деятельности коры надпочечников и избыток цАМФ, что в свою очередь ведет к:

1) гиперхолистеринемии, эндартериитам и дегенерации ворсинок хориона;

2) избытку альдостерона, вызывающему задержку натрия и воды;

3) повышению в крови содержания ангиотензина, повышающего артериальное давление, что вызывает увеличение содержания внутриклеточного Са²⁺ и спазм гладкомышечных клеток сосудов;

4) вазопрессиноподобному действию на почечные канальцы, что ведет к задержке воды.

Дегенеративные изменения ворсинок хориона ведут к недостатку прогестерона. Прогестерон заменяется кортизолом, вызывая еще большее истощение коры надпочечников и, в тяжелых случаях, его некроз. Во II половине беременности возрастающий недостаток Са²⁺ и гипокальциемия межклеточной жидкости ведут к проникновению избыточного Са²⁺ в гладкомышечные клетки сосудов, а преганглионарные симпатические нейроны приводят к высвобождению избыточного ацетилхолина. В постганглионарных адренергических нейронах избыток ацетилхолина ведет к дополнительной секреции α-адренергических катехоламинов с высвобождением большого количества Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов с усилением их спазма и появлением артериальной гипертонии. Повышение содержания Ca²⁺ в поперечно-полосатых мышцах вызывает судорожные сокращения мышц.

Такова общая конструкция патогенеза первичной гипертензии беременных, составляющая основу мембранной концепции. 1. Замещение недостатка прогестерона кортизолом у матери и плода.

Известно, что кортизол и прогестерон могут замещать друг друга в метаболических процессах, если имеется недостаток одного из них. Удаление коры надпочечников у экспериментальных животных обычно заканчивается смертельным исходом в течение 5 – 7 дней. Но этого, например, не происходит у 13-ringer бурундука, у которого полное удаление коры надпочечников имеет незначительные последствия, так как ее функции берут на себя яичники.

В яичниках развивается ткань, подобная ткани коры надпочечников. Прогестерон продлевает продолжительность жизни у животных с удаленной корой надпочечников, и некоторые из них могут сохранять удовлетворительное состояние неограниченно долгое время. Эстрогены и тестостерон не оказывают подобного эффекта. Экспериментальные животные после удаления коры надпочечников остаются в удовлетворительном состоянии, если имеется беременность или функционирует желтое тело, вплоть до окончания беременности или удаления желтого тела.

В случае недостатка прогестерона, что наблюдается при дегенерации плаценты, восстановительные механизмы вызывают увеличение выработки гормонов, которые стимулируют синтез прогестерона в тех железах, на которые они воздействуют. Кора надпочечников начинает синтезировать больше прогестерона. Взамен синтезируется больше кортизола и альдостерона из прогестерона, которые обладают способностью секретироваться. В более поздние сроки беременности, при продолжающейся плацентарной дегенерации, недостаток прогестерона еще более усиливается. Кора надпочечников продолжает подвергаться стимуляции вплоть до ее истощения, и может наступить ее некроз. Общий вес коры надпочечников матери и плода составляет примерно 20 г, а вес плаценты 400 – 800 г; ясно, что способность коры надпочечников продуцировать прогестерон мала по сравнению с плацентой. Удельная продукция кортизола (по отношению к весу и размерам тела) у плода соответствует таковой у взрослого. Относительное количество свободного кортизола по сравнению со связанными протеинами плазмы крови гораздо больше у плода (36 %), чем у матери (12 %). Поэтому существует градиент свободного кортизола от плода к матери. Вследствие наличия этого градиента и в результате замещения прогестерона кортизолом в случае дегенеративных изменений в плаценте регуляторные механизмы, воздействуя на гипофиз плода, вызывают усиление секреции АКТГ. За этим вскоре следует гиперплазия коры надпочечников плода, и это оказывается причиной «фетальной зоны», которую часто (но не всегда) находят при рождении у человека и у некоторых видов млекопитающих.

2. Некроз коры надпочечников.

Обнаруживаются некрозы и геморрагические инфаркты в участках коры надпочечников, взятых на биопсию при гестозе [Attia et al., 1970], а также в коре надпочечников в случае летального исхода. Продукция больших количеств цАМФ в коре надпочечников, когда они истощаются, должна прекратиться при наступлении некроза. Клиническая картина убедительно это доказывает. При нормальной беременности содержание цАМФ в моче, крови и амниотической жидкости повышается в III триместре беременности, а при гестозе оно достигает примерно лишь половины значений при нормальной беременности и приближается к средним значениям у небеременных. Когда эти значения определяются выше нормальных на сроках 16 – 24 нед. беременности, тогда развивается гестоз. Низкое содержание ренин-ангиотензина и альдостерона в тяжелых случаях гестоза можно объяснить низким уровнем цАМФ после некроза коры надпочечников.

3. Прогрессирующий недостаток Са.

По мере развития беременности потребность в Са возрастает. Во II половине беременности объем общего метаболизма повышается примерно на ¹/₃ и требуется больше Са, который участвует во многих метаболических процессах. Большие количества Са необходимы для быстро растущего организма (скелета) плода. Многие беременные женщины получают менее 1000 мг Са в день, в то время как исследования показывают, что они нуждаются в бо́льшем количестве. Duggin et al. (1974) установили, что если беременная получает 2000 мг Са в день, то ею абсорбируется и удерживается кальция больше, чем у тех, кто получает 1000 мг. В обеих группах выделяется одинаковое количество Са в моче. У тех беременных, которые получают 1000 мг Са, его позитивный баланс составляет 142 мг в день, а у тех, кто получает 2000 мг, позитивный баланс – 305 мг.

Недостаток поступления Са с пищей может привести к гипокальциемии в межклеточной жидкости. В этом случае регуляторные механизмы приводят к увеличению выработки паратиреоидного гормона, способствующего высвобождению Са из костей. Этот механизм может поддерживать содержание Са в межклеточной жидкости на уровне, близком к норме, если недостаток Са невелик и непродолжителен. Некоторое количество Са костей существует в мобильной форме, которая может быстро абсорбироваться в случае недостатка поступления Са извне. Тем не менее большая часть Са костей находится в форме устойчивых соединений и весьма медленно подвергается реабсорбции в случае недостатка поступления Са. Этот процесс оказывается неспособным поддерживать нормальный уровень Са в межклеточной жидкости, если во время беременности, когда потребности в Са остаются высокими в течение длительного времени, поступление Са извне недостаточно.

• Гипокальциемия в межклеточной жидкости ведет к повышенному содержанию ацетилхолина и α-адренергических катехоламинов, спазму гладкомышечных клеток сосудов и гипертензии. Гипокальциемия в межклеточной жидкости деполяризует клеточные мембраны преганглионарных симпатических нервов, относящихся к гладкомышечным клеткам сосудов, и повышает активный потенциал. Са проходит в клетку через канал, управляемый потенциалом. Активный потенциал проходит вдоль нейронного аксона к двигательному окончанию и вызывает высвобождение ацетилхолина посредством экзоцитоза, причем количество высвобождаемого ацетилхолина определяется количеством поступившего Са. Затем в постганглионарных адренергических нейронах ацетилхолин запускает высвобождение катехоламинов, которые посредством α-рецепторов приводят к повышению содержания Са в клетках гладкой мускулатуры сосудов, вызывая сокращение и спазм.

Если это воздействие продолжительно, то развивается гипертензия. Свидетельством в пользу данного механизма развития гестоза является то, что содержание адреналина и норадреналина в моче и в крови гораздо выше у тех, у кого развился гестоз, чем в контрольной группе. Кроме того, у больных с гестозом повышено содержание норадреналина и дофамина в мышечной ткани матки. При стимуляции мышечных клеток Ca²⁺ поступает в цитоплазму клетки из резервуаров Са в мембране и эндоплазматической сети, а в гладкой мускулатуре дополнительный Cа²⁺ поступает в цитоплазму из межклеточной жидкости для того, чтобы начать сокращение.

В гладкомышечных клетках нервные импульсы не начинают сокращение, а только регулируют его. Высокое содержание Cа²⁺ повышает активность киназы легких цепей миозина в клетках гладкой мускулатуры, от чего зависит объем фосфорилирования легких цепей миозина. Состояние длительного сокращения гладкой мускулатуры сосудов находится в прямой зависимости от степени фосфорилирования легкой цепи миозина таким образом, что избыток Са в цитоплазме клеток гладкой мускулатуры приводит к длительному (хроническому) сокращению и спазму. Продолжающийся спазм артериальной мускулатуры приводит к разрастанию фиброзной и мышечной ткани в интиме и средней оболочке сосуда, к фибринозной дегенерации стенки сосуда, к тяжелому артериосклерозу и гипертонии.

При фибринозной дегенерации в сочетании с холестериновым эндартериитом просвет сосуда может уменьшиться более чем вдвое, и затем может наступить закупорка тромбом. При гестозе отмечается такое же поражение спиралевидных артерий матки и плацентарных артерий. Если в какой-нибудь из них образуется тромб, то инфаркт плаценты неминуем. Если гестоз заканчивается летальным исходом, то при аутопсии выявляется генерализованное поражение артерий, особенно артерий гипофиза, коры надпочечников, печени, околоклубочкового аппарата.

• Гипокальциемия в межклеточной жидкости ведет к спастическим сокращениям поперечно-полосатой мускулатуры и к экламптическим судорогам. Пониженное содержание Са в межклеточной жидкости деполяризует мембраны клеток скелетной мускулатуры и вызывает повышение активного потенциала, что ведет к избыточному поступлению Cа²⁺ в цитоплазму. Процесс может затрагивать также и нервы, относящиеся к этим мышцам. Это ведет к патологическому сокращению скелетных мышц, проявляющемуся в виде подергиваний, тонических и клонических конвульсивных сокращений. Артериолы головного мозга также вовлекаются в процесс, наступает их спазм, что ведет к гипоксии головного мозга и еще большему усилению судорог (рис. 3).

Проведенные в последнее время исследования показывают, что причиной повышения артериального давления является увеличение нормы содержания Са в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов.

Рис. 3. Схема патофизиологии гестоза во II половине беременности

Парадокс заключается в том, что согласно исследованиям:

• высокая частота развития гипертонии наблюдается в тех группах населения, где потребление Са понижено;

• у экспериментальных животных, получающих мало Са, развивается гипертензия, которая проходит при получении животными большего количества Са;

• у беременных женщин, потребляющих много Са, редко развивается гестоз, несмотря на плохие материальные условия и отсутствие пренатального наблюдения и ухода.

Что касается патофизиологии гестоза, то можно выделить две различные, но взаимосвязанные фазы: к 1 – й ф а з е относятся изменения, возникающие в I половине беременности и происходящие в результате истощения коры надпочечников; 2 – я ф а з а – это изменения, происходящие главным образом вследствие прогрессирующей недостаточности Са во II половине беременности.

Первичным нарушением в I половине беременности является в буквальном смысле слова наводнение большими количествами цАМФ, продуцируемыми в коре надпочечников после наступившего их истощения.

Вначале причинами истощения коры надпочечников служат: 1) плохое питание; 2) предшествующее заболевание; 3) синдром истощения; 4) эмоциональный стресс.

Избыток цАМФ ведет к: 1) синтезу избыточных количеств холестерола (холестерина) в коре надпочечников и холестеринемии и эндартериитам в сосудах матери, плода и плаценты; 2) избытку альдостерона, вызывающему общую задержку натрия и воды (отеки) во всех тканях, включая стенки сосудов; 3) избытку ренин-ангиотензина и спазмам сосудов ворсинок, что в соединении с холестериновыми эндартериитами ведет к дегенерации ворсинок; 4) вазопрессиноподобному эффекту в клетках почечных канальцев, что ведет к задержке воды и отекам.

Возникающий вследствие дегенеративных изменений плаценты недостаток прогестерона замещается кортизолом у матери и плода. Это усугубляет истощение коры надпочечников, что в конце концов ведет к геморрагиям, некрозу надпочечников и к прекращению продуцирования цАМФ.

Первичным нарушением во II половине беременности является спазм гладкой мускулатуры сосудов, вызываемый избыточным количеством ионов Са⁺ в клетках.

Недостаточность Са, которая в I половине беременности, наряду с другими факторами, приводит к истощению коры надпочечников, усугубляется во II половине беременности вследствие повышенной потребности в Са со стороны растущего скелета плода и вследствие повышения объема на ¹/₃ материнского метаболизма.

Недостаток Са ведет в организме к пониженному содержанию его в межклеточной жидкости, к деполяризации мембран нервных и мышечных клеток и к появлению их активного потенциала. Во время действия активного потенциала Са из межклеточной жидкости поступает в цитоплазму мышечных клеток сосудов, вызывая сокращение, а также поступает в постганглионарные симпатические нейроны, вызывая высвобождение избыточных количеств ацетилхолина. Поступление избыточных количеств ацетилхолина в постганглионарные адренергические нейроны вызывает гиперсекрецию α-адренергических катехоламинов, что ведет к еще большему поступлению Са в клетки, усугубляя спазм и гипертензию.