Ренад Аляутдин
Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать

Полная версия

Рецепторы

Классы рецепторов

Рецепторы можно разделить на четыре основных класса.

• Ионные каналы (например, кальциевые каналы и их блокаторы).

• Рецепторы, связанные с G-белком (например, бета-блокаторы и адренергические рецепторы).

• Рецепторы тирозинкиназы (например, рецепторы инсулина).

• Внутриклеточные рецепторы (например, преднизолон и рецепторы глюкокортикоидов).

Лиганд-управляемые ионные каналы представляют собой белковый комплекс, расположенный в липидной мембране клетки, который обеспечивает открывание канала и вход или выход ионов в ответ на связывание рецептора с лигандом. Ионные каналы – это белковые комплексы, образующие поры, которые облегчают прохождение ионов через гидрофобные клеточные мембраны. Они присутствуют в плазматической мембране и мембранах внутриклеточных органелл всех клеток, выполняя важные физиологические функции, включая установление и формирование электрических сигналов, которые лежат в основе сокращения/расслабления мышц, передачи нейронных сигналов, высвобождения медиаторов, секреции гормонов, поддержания электролитного баланса и артериального давления. Например, ГАМК-А рецепторный комплекс содержит канал для ионов хлора, составленный пятью белковыми субъединицами (см. рис. 15). Открывание канала происходит при связывании с ГАМК-А рецепторами молекул ГАМК. При этом через канал внутрь клетки входят ионы хлора, вызывающие гиперполяризацию мембраны и торможение нейронов. Бензодиазепины являются аллостерическими модуляторами ГАМК-А рецепторов, т. е. они связываются с участком белковой молекулы рецептора, отличным от рецепторного, но при связывании с аллостерическим модулятором эти участки повышают сродство ГАМК-А рецептора с медиатором.

Потенциал-зависимые ионные каналы реагируют на изменения локального электрического мембранного потенциала и имеют важное значение для функции возбудимых клеток, таких как нейроны и мышечные клетки. Эти каналы являются ионоселективными, идентифицированными для каждого из основных физиологических ионов. Каждый тип канала также представляет собой мультимерный комплекс субъединиц, составляющих канал. Существует множество ЛС, механизм действия которых включает нарушение активности потенциал-зависимых каналов. Некоторые из основных классов лекарств обсуждаются ниже.

Местные анестетики являются блокаторами потенциалзависимых натриевых каналов. Так как каналы блокируются в неактивной фазе, проведение возбуждения по нервным волокнам прекращается.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) расслабляют клетки миокарда предсердий и желудочков, уменьшая вход Ca²⁺ в клетку. Примерами этого класса препаратов являются амлодипин, никардипин и нимодипин, которые используются для лечения гипертензии.

Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), представляют собой большое семейство мембранных рецепторов клеточной поверхности, которые имеют общую структуру и способ передачи сигналов. Все члены семейства GPCR имеют семь белковых сегментов, которые «прошивают» мембрану и передают сигналы внутри клетки через так называемые называемые G-белки.

G-белки представляют собой специализированные белки, обладающие способностью связывать нуклеотиды гуанозинтрифосфат (ГТФ) и гуанозиндифосфат (ГДФ).

G-белок является гетеротримерным и состоит из трех различных субъединиц: альфа (α), бета (β) и гамма (γ). В неактивном состоянии ГДФ связан с α-субъединицей G-белка. Агонист связывается с рецептором и вызывает клеточный ответ, включающий следующие этапы.

1. Лиганды связываются с внеклеточной частью рецептора, сопряженного с G-белком.

2. Связывание лиганда вызывает конформационные изменения в структуре рецептора, что приводит к высвобождению ГДФ из α-субъединицы G-белка.

3. Затем высвобожденный ГДФ заменяется на ГТФ. Это активирует G-белок, заставляя α-субъединицу и связанный ГТФ диссоциировать от трансмембранной части рецептора и β, и γ-субъединицы. Эти α-субъединицы взаимодействуют с соответствующими внутриклеточными эффекторами (например, аденилатциклаза, фосфолипаза С) и вызывают последующие эффекты, например открытие ионных каналов или регуляцию активности ферментов (рис. 8).

Рис. 8. Рецепторы, связанные с G-белком. (Пояснения в тексте.)

Выделяют следующие типы α-субъединицы:

• G_S – стимулирует аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ из АТФ. Это приводит к стимуляции цАМФ – зависимой протеинкиназы, стимулирующей фосфорилирование белков.

• Gi – ингибирует аденилатциклазу.

• G_Q – стимулирует фосфолипазу С, которая превращает фосфатидилинозитол-бифосфат (PIP2) в инозитол-3 – фосфат (IP₃) и диацилглицерол (DAG). IP₃ открывает кальциевые каналы, а DAG активирует протеинкиназу С.

Связанные с ферментом (тирозинкиназой) рецепторы представляют собой рецепторы клеточной поверхности с внутриклеточными доменами, регулирующими активность ферментов.

Значимыми представителями этой группы являются рецепторные тирозинкиназы, широко распространенный в природе класс связанных с ферментами рецепторов. Функцией рецепторной тирозинкиназы является перенос фосфатных групп к аминокислоте тирозину в составе внутриклеточного домена рецептора. Процесс сопряжения, связывания агониста с рецептором внеклеточного домена и клеточным ответом включает следующие этапы.

1. Связывание агониста с рецепторами.

2. Димеризация рецепторов.

3. Присоединение фосфата к остаткам тирозина внутриклеточного домена.

4. Фосфорилирование других белков в сигнальных путях клетки.

Рецепторные тирозинкиназы имеют решающее значение для многих сигнальных процессов в организме. Они, к примеру, составляют инсулиновые рецепторы, TrkB-рецептор нейротрофического фактора головного мозга (BDN), фактора роста тромбоцитов (PDG). Тирозинкиназные рецепторы являются важными мишенями противоопухолевых средств (рис. 9).

Внутриклеточные рецепторы представляют собой рецепторные белки, находящиеся внутри клетки, обычно в цитоплазме или ядре. В большинстве случаев лиганды внутриклеточных рецепторов являются гидрофобными молекулами, способными проникать через липидный бислой цитоплазматической мембраны, чтобы достичь своих рецепторов (например, глюкокортикоиды).

В цитоплазме клетки свободные рецепторы связаны с белком теплового шока, который в это время закрывает ДНК-связывающий домен.

Рис. 9. Тирозинкиназный рецептор. (Пояснения в тексте.)

После связывания рецептора с лигандом белок теплового шока теряет связь с рецептором. Рецептор с лигандом димеризуется и проникает в ядро, где регулирует транскрипцию определенных генов (рис. 10).

Ферменты как мишень для ЛС

Большинство препаратов, которые взаимодействуют с ферментами, проявляют себя как ингибиторы, и многие из них конкурентные, поскольку они конкурируют за связывание с субстратом фермента, например, антихолинэстеразные средства обратимого действия связываются с ацетилхолинэстеразой так же, как ацетилхолин, но занимают активный центр этого фермента в сотни и тысячи раз дольше, чем ацетилхолин. Некоторые ингибиторы являются неконкурентными, связываясь с доменом связывания субстрата ковалентно, то есть блокируя фермент необратимо. Восстановление функции будет происходить за счет синтеза новых молекул. Так действует ацетилсалициловая кислота, необратимо блокирующая фермент циклооксигеназу, нарушая синтез простагландинов. Важно подчеркнуть, что мишенями для ЛС могут служить ферменты глистов, бактерий, простейших и вирусов.

Рис. 10. Внутриклеточный рецептор. (Пояснения в тексте.)

Транспортные системы как мишень ЛС

ЛС могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), переносящие молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, обеспечивающие обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану нервного окончания. Сердечные гликозиды блокируют Nа⁺-, К⁺-АТФазу мембран кардиомиоцитов, осуществляющую транспорт Nа⁺из клетки в обмен на К⁺.

Назначение и дозирование ЛС

Назначение лекарственных препаратов осуществляется медицинским работником по международному непатентованному наименованию (МНН), а при его отсутствии – по группировочному или химическому наименованию. В случае отсутствия международного непатентованного наименования и группировочного или химического наименования лекарственного препарата лекарственный препарат назначается медицинским работником по торговому наименованию. Как правило, выбор ЛС определяется стандартами медицинской помощи и/или клиническими рекомендациями.

Основное (главное) действие – это фармакологическая активность лекарственного средства, ради которой оно применяется в клинической практике с профилактической или лечебной целью при конкретном заболевании. Например, блокатор кальциевых каналов амлодипин вызывает расширение сосудов и снижает артериальное давление. Этот эффект является основным.

После всасывания ЛС в кровь развивается резорбтивное действие, обусловленное распространением лекарства с кровью по органам и тканям.

Следует иметь в виду, что хотя ЛС распространяется по всему организму, эффект возникнет только там, где есть восприимчивые к нему мишени.

Местное действие развивается при непосредственном контакте лекарства с тканями организма, например, с кожей, слизистыми оболочками. Это может быть как при местном применении ЛС (мази, кремы), так и при приеме внутрь (воздействие препаратов висмута на слизистую желудка при приеме в форме таблеток). Если ЛС обладают раздражающим действием, они могут оказывать действие при парентральном введении в месте введения (например, подкожная клетчатка, что может привести к развитию некроза.

Действие ЛС (скорость развития фармакологического эффекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы. Разовая доза (от греч. dosis – порция) – количество ЛВ на один прием. Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м² поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м²), что позволяет более точно дозировать препарат. Жидкие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД). При увеличении дозы ЛВ его фармакологический эффект, как правило, усиливается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (Emax).

Побочное действие ЛС

Побочное действие – реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации.

Существует несколько различных типов побочных реакций:

• нежелательные реакции, связанные с дозой ЛС, вызывают особую озабоченность, когда препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, кровотечение при приеме пероральных антикоагулянтов). Побочные реакции могут быть вызваны снижением выведения препарата у пациентов с нарушением функции почек или печени или взаимодействием лекарственных средств. Например, человек, принимающий лекарство для снижения высокого артериального давления, может чувствовать головокружение или головную боль, если лекарство слишком сильно снижает кровяное давление;

• аллергические реакции на лекарственные средства не зависят от дозы, но требуют предварительного воздействия лекарственного средства. Аллергические реакции развиваются, когда иммунная система организма вырабатывает неадекватную реакцию на лекарство (называемую сенсибилизацией). После сенсибилизации человека последующее воздействие препарата вызывает один из нескольких различных типов аллергической реакции. Иногда врачи проводят кожные пробы, чтобы предсказать аллергические реакции на лекарства;

• идиосинкразические побочные реакции – это неожиданные нежелательные реакции, которые не связаны с дозой или аллергией. Они возникают у небольшого процента пациентов, получающих лекарство. Как правило, под идиосинкразией понимают генетически детерминированные аномальные реакции на лекарство, но не все идиосинкразические реакции имеют фармакогенетическую причину. Примеры таких побочных реакций на лекарства включают кожные поражения, анемию, снижение количества лейкоцитов, нефротоксичность, гепатотоксичность.

Некоторые нежелательные реакции на лекарства связаны с механизмом действия ЛС и могут быть предсказуемыми. Например, раздражение желудка и кровотечение часто возникают у людей, регулярно принимающих аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Причина в том, что эти лекарства снижают выработку простагландинов, которые помогают защитить слизистую желудка от соляной кислоты.

Частная фармакология

Лекарственные средства, влияющие на нервную систему (нейротропные лекарственные средства)

Синаптическая передача является основой деятельности нервных клеток и включает высвобождение нейромедиаторов, которые переносят информацию от пресинаптического – передающего – нейрона к постсинаптической – принимающей – клетке.

Рис. 11. Факторы, влияющие на проведение возбуждения в синапсе

Синапсы образуются между нервными окончаниями – пресинаптическими окончаниями аксонов (передающего нейрона) и телом клетки или дендритами принимающего нейрона. Внутри окончания аксона находится множество синаптических пузырьков. Это связанные с мембраной сферы, заполненные молекулами нейромедиаторов. Когда потенциал действия или нервный импульс достигает окончания аксона, он активирует потенциал-зависимые кальциевые каналы в клеточной мембране.

Са²⁺, который присутствует в гораздо большей концентрации вне нейрона, чем внутри, устремляется внутрь клетки.

Са²⁺ обеспечивает высвобождение нейромедиатора в синаптическую щель. Молекулы нейромедиатора диффундируют через синаптическую щель и связываются с рецепторными белками постсинаптической клетки. Активация постсинаптических рецепторов приводит к открытию или закрытию ионных каналов в клеточной мембране. Это может быть деполяризация или гиперполяризация – в зависимости от задействованных ионов.

В некоторых случаях эти эффекты на поведение канала прямые: рецептор представляет собой управляемый лигандом ионный канал. В других случаях рецептор сам по себе не является ионным каналом, а активирует ионные каналы через сигнальный путь.

Лекарственные средства, влияющие на вегетативную нервную систему

Нервная система анатомически делится на центральную нервную систему (ЦНС: головной и спинной мозг) и периферическую нервную систему (ПНС: нервные ткани вне ЦНС). Функционально нервную систему можно разделить на два основных отдела: вегетативную и соматическую.

Вегетативная нервная система (ВНС) в значительной степени независима (автономна) в том смысле, что ее деятельность не находится под непосредственным сознательным контролем. Эта система связана, в первую очередь, с контролем и интеграцией висцеральных функций, необходимых для жизни, таких как артериальное давление, сердечный выброс, распределение кровотока и пищеварение. Вегетативная нервная система состоит из функционально различных двух частей: симпатической, отвечающей за реакции типа «борись или беги», и парасимпатической, обеспечивающей функции типа «пищеварение и расслабление».

Двигательная часть соматической нервной системы в значительной степени связана с сознательно контролируемыми функциями, такими как движение, дыхание и поза. В соматической нервной системе эта эфферентная часть состоит из одного нейрона, иннервирующего скелетную мышцу.

Вегетативная нервная система, в отличие от соматической, состоит из двух последовательно расположенных нейронов. Тела первых нейронов находятся в ЦНС. Их аксоны, именуемые преганглионарными волокнами, заканчиваются в вегетативных ганглиях, где образуют синаптические контакты со вторыми, ганглионарными нейронами. Передача возбуждения в ганглиях осуществляется с помощью медиатора ацетилхолина, поэтому она называется холинергической, а рецепторы на постсинаптической мембране постганглионарного нейрона называются холинорецепторами. Эти рецепторы, помимо ацетилхолина, возбуждаются также никотином, поэтому называются холинергическими никотиночувствительными рецепторами (н-холинорецепторами).

Аксоны ганглионарных нейронов, называемые постганглионарными волокнами, формируют синаптические контакты с клетками иннервируемых (эффекторных) органов (рис. 12). Исключение составляет вегетативная иннервация хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, эмбриогенетически родственных нейронам симпатических ганглиев. Эти клетки иннервируются только преганглионарными нервными волокнами.

Центры симпатической иннервации расположены в боковых рогах грудного и поясничного отделов спинного мозга. Ганглии нервной симпатической системы локализованы вне иннервируемых органов – в симпатических стволах, расположенных по обе стороны позвоночника (симпатический ствол) и в симпатических узлах (например, чревное сплетение). Вследствие этих анатомических особенностей строения в симпатической системе преганглионарные волокна короче постганглионарных (см. рис. 12).

Рис. 12. Схема вегетативной иннервации. (Пояснения в тексте.)

В парасимпатической нервной системе ганглии расположены вблизи органов, поэтому преганглионарные волокна этой системы длинные, а постганглионарные – короткие.

Основное различие между симпатической и парасимпатической нервной системой заключается в том, что в симпатической системе передача возбуждения с постганглионарного волокна на эффекторный орган осуществляется с помощью медиатора норадреналина (адренергическая передача), а в парасимпатической – посредством ацетилхолина (холинергическая передача).

Лекарственные средства, регулирующие функции парасимпатической нервной системы

Центры парасимпатической системы расположены в среднем, продолговатом мозге и крестцовом отделе спинного мозга. Парасимпатические ганглии в основном локализованы в непосредственной близости или внутри эффекторных органов (интрамуральные ганглии), поэтому преганглионарные волокна длиннее постганглионарных (см. рис. 12). В парасимпатической системе медиатором в пре- и постганглионарных волокнах является ацетилхолин.

В холинергическом синапсе синтезированный АЦХ накапливается в везикулах пресинаптических окончаний. Пришедшее по нервному волокну возбуждение вызывает деполяризацию мембраны нервного окончания, открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов и вход ионов кальция в пресинаптическое окончание. Ионы кальция в пресинаптическом окончании стимулируют выделение АЦХ в синаптическую щель. После взаимодействия АЦХ с холинорецепторами этот медиатор, в отличие от моноаминов (норадреналин, серотонин, дофамин), не подвергается обратному нейрональному захвату, а разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой.

Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации:

• сужение зрачков (миоз) вследствие сокращения круговой мышцы радужки;

• спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку видения) вследствие сокращения цилиарной (ресничной) мышцы;

• уменьшение ЧСС (тормозящее действие блуждающего нерва);

• уменьшение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (ухудшение атриовентрикулярной проводимости);

• снижение сократимости предсердий (но не желудочков, так как в желудочках нет холинергической иннервации);

• повышение тонуса бронхов;

• повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря (при этом тонус сфинктеров снижается), миометрия;

• увеличение секреции бронхиальных желез, пищеварительных желез (слюнных желез, желез ЖКТ), слезных и носоглоточных желез.

Таблица 5. Расположенные на эффекторных органах холинергические рецепторы

Холинергические рецепторы неоднородны и подразделяются в зависимости от чувствительности к эталонным соединениям (мускарин и никотин) на никотиновые (Н) холинорецепторы, расположенные в ганглиях и нервно-мышечных окончаниях, и мускариновые (М) холинорецепторы, расположенные в постганглионарных синапсах на эффекторных органах. М-холинорецепторы включают 3 подгруппы – М₁-М₃, – расположенные в различных органах (всего выделено 5 подтипов М-холинорецепторов, однако практическое значение имеют первые три).

Классификация холиномиметиков

Стимуляция передачи возбуждения в холинергических синапсах возможна двумя путями: с помощью прямых агонистов холинорецепторов, называемых холиномиметиками, и за счет ингибирования фермента ацетилхолинэстеразы. Блокада фермента приведет к накоплению собственного ацетилхолина в синаптической щели и стимуляции холинорецепторов.

В соответствии с типами холинорецепторов выделяют следующие группы холиномиметиков: