Ренад Аляутдин
Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать
Адреноблокаторы
Таблица 10. Классификация адреноблокаторов
Антагонисты альфа-1-адренергических рецепторов (также называемые альфа-блокаторами)
Представляют собой ЛС, ингибирующие сокращение гладких мышц сосудов. Их основное применение – гипертония и симптоматическая доброкачественная гипертрофия предстательной железы. Однако в настоящее время альфа-1-адреноблокаторы рекомендуются только в качестве дополнительной терапии гипертонии. Поскольку неселективные альфа-1-адренергические антагонисты вызывают расслабление гладких мышц как в артериолах (альфа-1b-рецепторы), так и в шейке мочевого пузыря и предстательной железе (альфа-1а-рецепторы), они также эффективны при терапии симптомов обструкции мочевыводящих путей, обусловленной доброкачественной гипертрофией предстательной железы. Альфа-1-адренергические антагонисты, используемые в клинической практике при доброкачественной гипертрофии предстательной железы и симптомах задержки мочеиспускания, включают три неселективных препарата – теразозин, доксазозин и альфузозин, а также селективный альфа-1-адренергический антагонист тамсулозин. Селективные препараты способны снижать тонус шейки мочевого пузыря с меньшим риском гипотонии.
Альфа-2-адреноблокаторы в основном используются в исследованиях, но находят ограниченное клиническое применение.
Бета-адреноблокаторы делятся на β1, β2 и β3-блокаторы. β1 – адренблокаторы имеют широкое применение в клинической медицине.
Бета-адреноблокаторы
Делятся на неселективные (β1; β2) и β2-селективные. Неселективные агенты связываются как с бета-1, так и с бета-2-рецепторами и вызывают антагонистические эффекты, влияя на оба типа рецепторов (пропранолол). Селективные блокаторы бета-1-рецепторов, такие как атенолол, бисопролол, метопролол, связываются только с бета-1-рецепторами; следовательно, они не влияют на β2-рецепторы бронхов, они кардиоселективны.
ЛС, оказывающие непрямое влияние на функцию адренергической передачи
Симпатомиметик эфедрин напрямую связывается как с альфа-, так и с бета-рецепторами; однако его основной механизм действия определяется ингибированием обратного захвата норадреналина нейронами и выделения большего количества норадреналина из везикул-хранилищ. Это действие позволяет норэпинефрину дольше оставаться в синапсе, связывая постсинаптические альфа- и бета-рецепторы.
Указанный непрямой механизм действия эфедрина приводит к повышению артериального давления и увеличению частоты сердечных сокращений из-за способности норадреналина связываться с альфа- и бета-рецепторами.
Стимуляция альфа-1-адренергических рецепторов гладких мышц в сосудистой сети приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и, следовательно, систолического и диастолического артериального давления. Стимуляция бета-1-рецепторов вызывает положительное хронотропное (тахикардия) и инотропное (повышение сократимости) действие сердца. Стимуляция бета-2-адренергических рецепторов в бронхах приводит к бронходилатации при введении эфедрина, хотя она не так выражена, как его сердечно-сосудистые эффекты.
Эфедрин может вызывать учащенное сердцебиение, головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, беспокойство и тревогу у находящихся в сознании пациентов. Эфедрин также является аритмогенным, и врачи должны соблюдать осторожность при назначении его пациентам, предрасположенным к аритмиям, или при приеме других аритмогенных препаратов, особенно наперстянки.
Симпатолитик (адреноблокатор непрямого действия) резерпин нарушает хранение норадреналина в пресинаптических везикулах. Антигипертензивное действие резерпина является результатом его способности истощать запасы катехоламинов в окончаниях периферических симпатических нервов. Механизм действия резерпина заключается в ингибировании насоса АТФ/ Mg 2+, ответственного за перенос нейромедиаторов в везикулы-хранилища, расположенные в пресинаптическом окончании. Нейромедиаторы, которые не секвестрируются в пузырьках-хранилищах, легко метаболизируются моноаминоксидазой (МАО), вызывая снижение уровня катехоламинов.
Резерпин используется для лечения артериальной гипертензии и относится к классу лекарств, называемых алкалоидами раувольфии. В настоящее время используется лишь в составе комбинированных лекарственных средств.
Лекарственные средства, устраняющие болевой синдром
Большинство заболеваний вызывает боль. Способность диагностировать различные заболевания в значительной степени зависит от знания различных качеств и причин боли. Боль является защитным механизмом, предохраняющим органы и ткани от повреждения. Чувствительность и реактивность к вредным раздражителям необходимы для благополучия и выживания организма. Таким образом, боль сигнализирует: «Немедленно выйдите из этой ситуации». Известно, что люди, врожденно нечувствительные к боли, легко травмируются и в большинстве случаев умирают в раннем возрасте.
В 1906 году физиолог Чарльз Шеррингтон ввел понятие ноцицептора. Термин «ноцицептор» произошел от латинского nocere, что означает «причинять вред» или «наносить ущерб».
Ноцицепторы, которые часто называют болевыми рецепторами, представляют собой свободные нервные окончания, расположенные по всему телу, включая кожу, мышцы, суставы, кости и внутренние органы. Они играют ключевую роль в ощущении и реакции на боль. Основное назначение ноцицептора – реагировать на повреждение тела путем передачи сигналов в спинной и головной мозг. Выделяют механические, температурные, химические, полимодальные ноцицепторы.
Различные вызывающие боль химические вещества активируют или сенсибилизируют первичные афферентные ноцицепторы. Некоторые из них, такие как ионы калия, гистамин и серотонин, могут высвобождаться поврежденными тканевыми клетками или циркулирующими клетками крови, которые мигрируют из кровеносных сосудов в область повреждения ткани. Другие химические вещества, такие как брадикинин, простагландины и лейкотриены, синтезируются ферментами, активируемыми при повреждении тканей.
Ноцицепторы передают болевую информацию в спинной мозг по двум типам афферентных нервных волокон. Первый тип – это аксоны волокон типа А дельта, представляющие собой волокна, окруженные миелиновой оболочкой. Миелин позволяет нервным сигналам (потенциалам действия) быстро перемещаться вдоль нервного волокна. Второй тип – аксоны С-волокон, у которых миелиновая оболочка отсутствует, и поэтому у них скорость распространения импульсов по волокну ниже. Из-за разницы в скорости передачи между А- и С-волокнами болевые сигналы от А-волокон раньше достигают спинного мозга. В результате после острой травмы человек испытывает боль в две фазы: одну – за счет волокон А дельта и вторую – за счет С-волокон.
Таким образом, первичные афферентные ноцицепторы передают импульсы в спинной мозг. В спинном мозге первичные афферентные волокна образуют синапсы с нервными клетками второго порядка в дорсальных рогах серого вещества и выделяют медиаторы субстанцию Р и соматостатин, а также аминокислоты, такие как глутаминовая или аспарагиновая кислота. Аксоны этих клеток второго порядка переходят на противоположную сторону спинного мозга и проецируются к стволу головного мозга и таламусу. На таламическом уровне болевые пути заканчиваются в вентрокаудальном и медиальном ядрах. Нейроны вентрокаудального таламуса проецируются непосредственно в соматосенсорную кору.
Местные анестетики
Наконечник стрелы из бедра он
Вырезал острым ножом и, теплой водою отмывши
Черную кровь, порошком из целебного горького корня
Рану присыпал, в руках растерев.
Порошок этот боли
Все прекратил. И рана подсохла.
И кровь унялася.
Гомер, «Илиада», Песнь XI
Использованный Патроклом в «Илиаде» горький корень для лечения раны Еврипила – это тысячелистник, обладающий местноанестезирующей активностью. В настоящее время в некоторых рекомендациях стоматологов можно встретить тысячелистник как средство при зубной боли.
Местные анестетики (МА) подавляют все виды чувствительности, в том числе и болевую, блокируя потенциал-зависимые Na+-каналы, расположенные в нервных волокнах и, таким образом, блокируют передачу болевых импульсов.
Основным механизмом распространения потенциалов действия по нервному волокну является последовательное открывание потенциал-зависимых натриевых каналов в ответ на «пришедшую» деполяризацию. Этот процесс начинается с рецепторов (ноцицепторов), затем распространяется по афферентным нервным волокнам в спинной мозг, где возбуждает центральные звенья ноцицептивной системы.
Существуют три конформационных состояния Na+-каналов возбудимых тканей: покоя (закрытое), открытое и инактивированное. В состоянии покоя мембранный потенциал составляет примерно -70 мВ. В этом состоянии канал не пропускает внутрь ионы натрия. Во время деполяризации натриевые каналы открываются, что обеспечивает быстрый приток положительно заряженных ионнов натрия внутрь по электрическому и химическому градиентам. Это приводит к деполяризации мембраны и последующей инактивации каналов. Из инактивированного состояния канал восстанавливается в состояние покоя только за счет реполяризации клеточной мембраны.
Рис. 13. Механизм действия местных анестетиков. Липофильная молекула местного анестетика проникает в нервное волокно и изнутри блокирует потенциал-зависимый натриевый канал в инактивированном состоянии
Липофильные неионизированные молекулы местного анестетика из внеклеточной жидкости проходят через фосфолипидную мембрану нейронов внутрь волокна. Внутри волокна за счет изменения рН молекулы МА диссоциируют. Ионизированная форма МА обратимо связывается с потенциал-зависимыми Na+-каналами. Связанный местный анестетик стабилизирует инактивированное состояние рецептора, предотвращая дальнейшую нейрональную передачу. Таким образом, возбуждение по волокну не может далее распространяться.
Местные анестетики представляют собой водорастворимые соли липофильных ароматических радикалов. В состав местных анестетиков входят три компонента: липофильная ароматическая группа, промежуточное звено и гидрофильная аминогруппа (рис. 14). В зависимости от промежуточного звена МА подразделяются на две группы: сложные эфиры и амиды. Строение промежуточной алифатической цепочки имеет значение для продолжительности действия местного анестетика. Поскольку эфирные связи легче гидролизуются, сложные эфиры (прокаин) оказывают более короткое действие, чем амиды (лидокаин).
Рис. 14. Строение молекулы местных анестетиков
МА действуют на все типы нервных волокон, и в первую очередь блокируются мелкие нервные волокна (чувствительные, вегетативные); позже нарушается проводимость более крупных двигательных нервов. Среди одинаковых по диаметру волокон быстрее блокируются те, активность которых выше. Чувствительные волокна возбуждаются чаще, чем двигательные, поэтому блокируются быстрее. Это объясняется тем, что при более частом возбуждении вероятность связывания анестетика с каналом в инактивированном состоянии выше (так называемый зависимый от применения блок – use-dependent block).
МА можно применять для различных типов местной анестезии:
• терминальной – путем нанесения на слизистые оболочки;
• инфильтрационной – за счет введения МА в мягкие ткани области предполагаемой хирургической манипуляции;
• проводниковой – за счет инфильтрации тканей рядом со стволом крупного нерва;
• эпидуральной – путем введения местного анестетика в эпидуральное пространство, не затрагивая твердую мозговую оболочку;
• спинальной (интратекальной), при которой местный анестетик в процессе люмбальной пункции вводится в субарахноидальное пространство;
• внутривенной регионарной анестезии.
Таблица 11. Классификация местных анестетиков
Местные анестетики различаются по активности, токсичности, продолжительности действия, растворимости в воде и способности проникать через слизистые оболочки. Обычно они эффективны при быстром начале действия (от нескольких секунд до нескольких минут) и действуют в течение 1–2 часов.
Всасывание местных анестетиков в кровоток снижает их концентрацию в месте введения и устраняет их локальное действие. Одновременное введение МА с сосудосуживающими средствами может удвоить продолжительность действия. Обычно с этой целью используется адреналин в концентрациях 1:200 000 или 1:100000.
Сосудосуживающих средств следует избегать при блокаде нервов пальцев, носа или полового члена, у пациентов с сердечными заболеваниями и при терапии антидепрессантами.
Поскольку местные анестетики – слабые основания, степень их проникновения через мембрану зависит от рН среды (чем ниже рН, тем большая часть вещества находится в ионизированной форме и не проникает внутрь аксона). Поэтому эффективность местных анестетиков снижается в кислой среде (с пониженным рН), в частности, в очаге воспаления.
Вопрос
Почему основным путем использования МА является локальное введение в ткани?
Это позволяет создать высокие концентрации МА локально, в области тех нервных структур, зону иннервации которых необходимо анестезировать. При системном введении создание таких высоких локальных концентраций невозможно.
Побочные эффекты местных анестетиков в первую очередь обусловлены их системным действием, вызванным всасыванием в большой круг кровообращения из места введения. Чувствительные к МА структуры расположены в ЦНС, сердечно-сосудистой системе.
Местные анестетики часто вызывают стимуляцию ЦНС (беспокойство, тремор и эйфорию), за которой следует торможение (сонливость и седативный эффект). Другие симптомы токсичности местных анестетиков включают головную боль, парестезии и тошноту. Более высокие концентрации могут вызвать судороги с последующей комой.
Неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты включают гипотензию и сердечную депрессию. Большинство местных анестетиков являются сосудорасширяющими средствами, и они также блокируют влияние симпатической нервной системы. Многие местные анестетики обладают антиаритмической активностью, но токсические уровни местных анестетиков угнетают проводимость в проводящей системе сердца, что может вызвать тахиаритмию, характеризующуюся широким комплексом QRS. Местные анестетики могут потенцировать действие нервно-мышечных блокаторов курареподобных средств (например, атракуриум) и должны использоваться с большой осторожностью у пациентов с миастенией.
Аллергические реакции на местные анестетики встречаются довольно часто. Пациенты, которые неоднократно применяли местные анестетики, особенно восприимчивы к сенсибилизации. МА, относящиеся к сложным эфирам, чаще вызывают реакции гиперчувствительности, чем анестетики амидного типа. Это связано с тем, что эти анестетики (например, хлорпрокаин) метаболизируются до ПАБК, которая может вызывать аллергические реакции. Пациенты с аллергией на анестетик эфирного типа обычно переносят анестетик амидного типа.
Общие анестетики (средства для наркоза)
А коли меня-то куда? В голову – так все кончено; а ежели в ногу, то отрежут, и я попрошу, чтобы непременно с хлороформом, – и я могу еще жив остаться.
Л. Н. Толстой, «Севастопольские рассказы»
Наркоз (общая анестезия) – это контролируемое медикаментозное бессознательное состояние, сопровождаемое полным отсутствием восприятия всех ощущений. Глубина наркоза, необходимая для хирургических вмешательств, может быть достигнута путем применения различных препаратов по отдельности или, чаще, в комбинации.
Таблица 12. Выделяют две группы средств для наркоза: ингаляционные и неингаляционные (инъекционные) средства
Ингаляционные анестетики представляют собой в нормальных условиях жидкости или газы. Жидкости превращаются путем испарения в газ для быстрого всасывания и выведения из малого круга кровообращения. Эти ЛС всасываются в альвеолах, и концентрация анестетика в мозге напрямую связана с альвеолярной концентрацией.
Ингаляционные агенты обычно используют для поддержания наркоза или, реже, введения в наркоз. Ключевым показателем для этих препаратов является минимальная альвеолярная концентрация (МАК), при которой предотвращается движение у 50 % пациентов в ответ на болезненный раздражитель, такой как хирургический разрез.
Галотан относится к фторсодержащим алифатическим соединениям. Это бесцветная, прозрачная, подвижная, легко летучая жидкость со специфическим запахом. Галотан является сильнодействующим анестетиком с плавной индукцией без выраженного возбуждения и незначительным раздражающим действием. Обладает мышечно-расслабляющим действием, однако недостаточным для абдоминальной хирургии, в связи с чем его комбинируют с динитрогена оксидом и мышечными релаксантами.
При применении галотана развиваются некоторые побочные эффекты. Препарат снижает сократимость миокарда, вызывает брадикардию (результат стимуляции центра блуждающего нерва). Возможно снижение АД из-за угнетения сосудодвигательного центра, симпатических ганглиев, а также прямого миотропного воздействия. Галотан сенсибилизирует миокард к катехоламинам – адреналину и норадреналину. В связи с этим введение эпинефрина и норэпинефрина на фоне галотанового наркоза может привести к нарушениям сердечного ритма. Считается, что галотан может образовывать токсичные метаболиты и оказывать гепатотоксическое действие.
Галотан исторически был широко используемым агентом, но в настоящее время заменяется другими галогенированными агентами, такими как севофлуран.
Севофлуран и десфлуран – негорючие, летучие галогенсодержащие агенты, которые являются полностью фторированными аналогами изофлурана. Севофлуран обеспечивает более плавную индукцию в наркоз, быстрое его развитие, вызывает меньшую депрессию миокарда и обладает менее значительным аритмогенным потенциалом, чем галотан.
Севофлуран – сильнодействующий и быстродействующий ингаляционный анестетик. Его низкая растворимость в тканях и крови, а также высокая эффективность позволяют лучше контролировать глубину анестезии и обеспечивают быстрое восстановление после прекращения введения. Побочные эффекты: тошнота и рвота, возможна двигательная активность во время стадии возбуждения, угнетение дыхания, тахикардия. Применение севофлурана редко связано с гепатотоксичностью.
Изофлуран менее эффективен, чем галотан, однако обладает выраженным действием на расслабление мышц. Его связь с гепатотоксичностью меньше, чем у галотана. К противопоказаниям относят чувствительность к галогенсодержащим соединениям. Побочные действия: угнетение дыхания, артериальная гипотензия.
Галогенированные летучие анестетики являются мощными триггерами злокачественной гипертермии (ЗГ), и их следует избегать у пациентов с ЗГ в личном или семейном анамнезе из-за высокого риска смертности, связанного с ЗГ. Злокачественная гипертермия является наследственным генетическим заболеванием, возникающим в результате аномалии рианодинового рецептора в мышечной ткани. ЗГ вызывается летучими анестетиками и сукцинилхолином, приводит к мышечной ригидности, рабдомиолизу, повышению температуры, ацидозу, органной недостаточности и, возможно, смерти. ЗГ лечат дантроленом.
Динитрогена оксид (закись азота; N2O) представляет собой негалогенированный агент без запаха, который можно комбинировать с галогенизированным анестетиком для ускорения индукции. N2O не горит, но может поддерживать горение, в первую очередь, если доставляется с высокой концентрацией кислорода; поэтому следует избегать его использования при лазерной эндоскопии. В анестезиологии используют смесь 80 % динитрогена оксида и 20 % кислорода, эффект достигает начального уровня стадии хирургического наркоза; обычно применяют в комбинации с другими, более активными средствами для наркоза и миорелаксантами. Прекращение ингаляции приводит к быстрому пробуждению без явлений последействия. Имеет высокую анальгезирующую активность. Увеличивает частоту сердечных сокращений, вызывает сужение периферических сосудов, может повышать внутричерепное давление, угнетает дыхание.
Ксенон – инертный газ, обеспечивающий вследствие очень низкого коэффициента распределения кровь/газ быстрое развитие наркоза с высокой степенью анальгезии. Не оказывает токсического действия и не влияет на сократимость миокарда.
Внутривенные анестетики используют в основном для индукции и могут применяться отдельно для анестезии при коротких оперативных вмешательствах. Они оказывают быстрое действие, которое, однако, может быть связано с гипотензией и апноэ.
Этомидат является средством для индукции в наркоз, вызывающим быстрое восстановление без последействий. Не обладает анальгетической активностью, что вызывает необходимость его комбинирования с наркотическими анальгетиками. Во время индукции он вызывает меньшую гипотензию, чем тиопентал и пропофол. Боль при инъекции можно уменьшить, выполняя инъекцию в более крупную вену или назначив опиоидный анальгетик непосредственно перед индукцией. Он угнетает стероидогенез в коре надпочечников, что приводит к снижению содержания гидрокортизона и альдостерона в плазме крови даже после однократного введения препарата. Длительное введение этомидата может привести к недостаточности коры надпочечников, поэтому его не следует использовать для поддерживающей анестезии.
Тиопентал натрий является наиболее широко используемым внутривенным анестетиком, обеспечивающим надежную индукцию наркоза. Он лишен обезболивающего эффекта и начинает действовать быстро (10–30 секунд), но может потребовать больше времени (до 2 мин.) у пациентов с сердечными заболеваниями или шоком. Продолжительность действия тиопентала натрия около 15 мин. Перераспределение в тканях обусловливает короткий сон и повторное пробуждение больного. Повторные введения тиопентала приводят к кумуляции.
Пропофол вызывает такую же быструю анестезию, как и тиопентал. Пропофол лишен анальгетических свойств, поэтому его часто комбинируют с наркотическими анальгетиками. В месте инъекции может ощущаться боль, в редких случаях возможно развитие флебита или тромбоза. При внутривенном введении пропофол вызывает быстрое развитие наркоза (через 30–40 сек.) с минимальной стадией возбуждения. Возможно кратковременное угнетение дыхания. Пробуждение быстрое (сознание восстанавливается через 4 мин.). Продолжительность наркоза после однократного введения – 3–10 мин. Наркоз можно поддерживать постоянным проведением инфузии пропофола в сочетании с опиоидами и/или другими ингаляционными анестетиками. Были сообщения о судорогах или непроизвольных движениях во время индукции или выхода из анестезии, индуцированной пропофолом. Выход из наркоза пропофолом происходит быстрее, чем после тиопентала.
Кетамин можно вводить как внутривенно, так и внутримышечно. Требуется 1 минута, чтобы вызвать состояние седации, амнезии и обезболивания. Кетамин применяют как для вводного наркоза, так и самостоятельно для обезболивания при кратковременных болезненных процедурах. При введении кетамина возникают выраженная анальгезия, легкий снотворный эффект, амнезия (потеря памяти) с сохранением самостоятельного дыхания, мышечного тонуса, гортанного, глоточного и кашлевого рефлексов; сознание утрачивается лишь частично. Вызывает галлюцинации, повышение мышечного тонуса, тахикардию, увеличивает сократимость миокарда. Галлюцинации и психотические последствия являются недостатками, которые можно уменьшить, если также использовать бензодиазепины, например, диазепам. Восстановление после наркоза происходит относительно медленно.
