Евгений Комаровский
Лекарственные средства в педиатрии. Популярный справочник
1.6.3. Дозы
Доза[42] – это попавшее или введенное в организм количество вещества.
Принятое внутрь, нанесенное на кожу, введенное парентерально или ингаляционно вещество (лекарственное средство) измеряется (дозируется) единицами массы или объема, иногда условными биологическими единицами. Очень часто соответствующая единица измерения рассчитывается с учетом массы или поверхности тела пациента: 2 мг/кг, 5 мг/м², 300 ед./кг и т. п.
Стратегическая цель дозирования – обеспечение максимально возможной эффективности лечения и максимально возможной безопасности пациента.
Доза имеет прямую связь с активностью лекарственного вещества: чем меньше доза, необходимая для получения фармакологического эффекта, тем лекарство активнее.
Доза – понятие многогранное. В сочетании с различными прилагательными оно (понятие) отражает ряд параметров, определяющих длительность, интенсивность, эффективность, безопасность лечения и многое другое. С учетом вышеизложенного, рассмотрим наиболее распространенные термины, связанные с дозированием лекарств.
Итак, доза бывает разовой, т. е. предназначенной на одно введение (один прием). Суточная доза – это количество лекарства, необходимое в течение суток. Суточная доза равна разовой, умноженной на количество приемов.
Если курс лечения длится несколько дней, то за это время больной получит курсовую дозу, которая соответственно равна суточной, умноженной на число дней лечения.
Доза, вызывающая определенный фармакологический эффект, называется эффективной. Эффективная доза не может быть выражена одной какой-то цифрой – это всегда интервал: данный эффект развивается при дозе лекарства от x до y…
Наименьшая доза, приводящая к появлению фармакологического эффекта, называется минимальной действующей, или пороговой.
Эффективная доза, вызывающая лечебный эффект, называется терапевтической (лечебной).
Доза, эффективная у большинства больных, – это средняя терапевтическая доза.
Доза лекарства, приводящая к возникновению патологических (ненормальных, болезненных) эффектов, называется токсической. Определение минимальной (пороговой) токсической дозы можно дать по аналогии с минимальной терапевтической – это наименьшая доза, приводящая к возникновению патологических эффектов.
Токсическая доза имеет свой верхний предел, при котором выраженность патологических эффектов приводит к смерти. Такая доза называется смертельной, или летальной.
Доза лекарства – максимально возможная, но не токсическая – называется высшей (высшей терапевтической). Высшая доза может быть разовой, суточной, курсовой.
Передозировка – вольное или невольное использование доз, превышающих высшие терапевтические.
При лечении некоторых заболеваний используют относительно большие дозы для получения быстрого эффекта, а в дальнейшем продолжают лечение меньшими дозами. Высокая стартовая доза получила название ударной, а доза, используемая в дальнейшем, – поддерживающей.
И еще один важный специальный термин, имеющий отношение к дозированию лекарств – терапевтический диапазон, или широта терапевтического действия.
Широта терапевтического действия лекарственного средства отражает диапазон доз: от пороговой – до высшей. Чем шире терапевтический диапазон конкретного лекарственного препарата, тем выше безопасность его практического применения.
1.6.4. Взаимодействие лекарств
Взаимодействие лекарств – это изменение их эффективности и безопасности при одновременном использовании с другими лекарствами, продуктами питания, алкоголем и т. д.
1.6.4.1. Комбинации лекарств
Ситуации, при которых один пациент лечится одним-единственным лекарством, встречаются, мягко говоря, нечасто. Применение нескольких препаратов – стандартная и общепринятая лечебная практика. Для обозначения подобной практики даже существует специальный термин – полипрагмазия[43], подразумевающий одновременное назначение множества лекарственных средств и лечебных процедур.
Взаимодействие лекарств друг с другом в той или иной форме имеет место практически всегда, но все возможные формы взаимодействий могут быть разделены на две группы – фармацевтическое взаимодействие и фармакологическое. На первый взгляд это одно и то же, но разница есть, и она принципиальная.
Фармацевтическое взаимодействие лекарственных средств – это взаимодействие, возникшее до попадания препаратов в организм человека.
Говоря другими словами, это взаимодействие на этапе производства, хранения или введения лекарств в организм (в одной ложке или в одном шприце).
Вследствие фармацевтического взаимодействия отмечаются химические реакции, образование осадка, изменение растворимости, консистенции, цвета, запаха, вкуса лекарств и многое другое. Фармацевтическое взаимодействие может приводить к фармацевтической несовместимости, т. е. к невозможности дальнейшего использования препаратов.
Фармакологическое взаимодействие лекарственных средств – это взаимодействие, возникшее после попадания препаратов в организм человека.
Фармакологическое взаимодействие возможно на этапах всасывания, распределения и элиминации лекарств. Такое взаимодействие называют фармакокинетическим.
Фармакокинетическое взаимодействие может проявляться, например, тем, что один препарат будет препятствовать всасыванию или выведению другого, препараты могут реагировать с одним и тем же ферментом или связываться с одним и тем же белком.
Взаимодействие лекарственных средств, возникшее на этапе развития фармакологических эффектов, называют фармакодинамическим.
Очевидно, что если используемые препараты вызывают развитие одинаковых или противоположных эффектов, то это неминуемо проявится при их одновременном применении.
Взаимодействие веществ, приводящее к усилению конечного эффекта каждого из них, называется синергизмом[44].
Синергизм возможен в виде суммирования (конечный эффект равен сумме эффектов каждого препарата) или потенцирования (конечный эффект превышает сумму эффектов каждого препарата).
Специфический вариант синергизма получил название сенситизирующего действия. Суть этого явления состоит в том, что эффективность лекарства усиливается препаратом, для которого данный эффект не характерен в принципе – например снотворное средство усиливает эффект обезболивающего препарата.
Противоположная синергизму ситуация, когда одно вещество ослабляет действие другого, называется антагонизмом.
1.6.4.2. Лекарства и пища
В большинстве случаев, когда речь идет о взаимодействии лекарств с пищей, подразумевается фармакокинетическое взаимодействие, актуальное главным образом на этапе всасывания из желудочно-кишечного тракта.
Всасывание многих препаратов самым тесным образом зависит от активности соляной кислоты желудка. Имеются продукты, повышающие (кофе, фруктовые соки) и понижающие (молоко) секрецию соляной кислоты.
Еще один возможный вариант такого взаимодействия – способность некоторых пищевых продуктов вступать в химическую реакцию с лекарственными средствами. Как следствие, образуются нерастворимые соединения, которые не всасываются из ЖКТ. Типичный пример вышеупомянутой реакции – взаимодействие молока и знаменитого антибиотика тетрациклина.
Растворимость лекарственных средств также влияет на всасывание. Препараты, растворимые в жирах, лучше всасываются, когда их прием сочетается с употреблением в пищу животных жиров.
В некоторых, к счастью, не частых случаях, взаимодействие лекарств и пищи возможно на этапе метаболизма. Уникальным в данном аспекте продуктом является, казалось бы, такой обыкновенный и ничем не примечательный напиток, как грейпфрутовый сок.
Дело в том, что в организме человека имеется особый печеночный фермент[45], участвующий в обмене множества веществ. Специфические компоненты грейпфрутового сока снижают активность этого фермента, существенным образом изменяя метаболизм лекарств.
Продукты питания сами по себе могут приводить к возникновению определенных физиологических эффектов. И эти эффекты обязательно надо учитывать при назначении лекарств. Так, поваренная соль влияет на эффективность препаратов, снижающих артериальное давление; кофе и чай взаимодействуют со снотворными средствами; в изюме и кураге много калия, что отражается на эффективности лекарств, содержащих калий; сахар принципиально влияет на эффекты гормона инсулина, и подобных примеров множество.
Возможны ситуации, когда качественный состав продуктов не имеет никакого значения, а в основе взаимодействия лежит сам факт наличия пищи в желудке. Пища препятствует всасыванию препарата – отсюда рекомендации принимать натощак. Лекарство раздражает слизистую оболочку желудка, а пища уменьшает это раздражение – рекомендации принимать во время еды. Пища не влияет на всасывание, а лекарство не раздражает желудок – прием препарата с едой не связан.
1.6.4.3. Лекарства и алкоголь
Взаимодействие лекарств с алкоголем (этиловым спиртом) возможно, прежде всего, на этапе метаболизма.
Алкоголь окисляется в печени, и на одном из этапов окисления ведущую роль играет фермент под названием ацетальдегиддегидрогеназа. Многие лекарственные препараты снижают активность ацетальдегиддегидрогеназы, и это, при одновременном приеме алкоголя, провоцирует специфические реакции: сердцебиение, шум в голове, озноб, затрудненное дыхание.
Сам алкоголь, в свою очередь, способен угнетать уже упоминавшийся нами важнейший печеночный фермент цитохром Р450, что принципиально изменяет метаболизм множества лекарств.
Действие алкоголя на организм человека многогранно: очевидно влияние на нервную и сердечно-сосудистую системы, воздействие на работу печени и почек, на свертывание крови и т. д. и т. п. Неудивительно, что фармакологические эффекты многих лекарственных средств самым серьезным образом (и, как правило, не в лучшую сторону) изменяются при взаимодействии с алкоголем.
1.6.5. Повторное применение лекарств
Повторное использование одного и того же лекарственного средства может в некоторых случаях приводить к существенному изменению его фармакологических эффектов. Более того, зачастую наблюдаются другие эффекты, далеко не всегда желательные.
Варианты развития событий при повторном применении лекарств:
• кумуляция – постепенное накопление лекарственного вещества или его эффектов. И еще два термина:
– накопление вещества – материальная кумуляция. Накопление вещества может приводить к тому, что даже средние терапевтические дозы станут токсичными;
– накопление эффекта – функциональная кумуляция. Накопление эффектов – не меньшая проблема: одно дело, когда после приема снотворного хочется спать 8 часов и совсем другое – два дня.
• привыкание – уменьшение или исчезновение реакции (фармакологического эффекта). Привыкание обусловливает необходимость увеличения доз, перерыва в лечении или полной отмены препарата. Причинами развития привыкания могут быть активизация метаболизма лекарства или его выведения, снижение чувствительности определенных рецепторов и многое другое. Поясним некоторые термины:
– толерантность[46] – нередко рассматривается в качестве синонима понятия «привыкание». На самом деле толерантность понятие более широкое по сравнению с привыканием. Толерантность объединяет все ситуации, когда введение в организм лекарственного средства или яда не сопровождается развитием фармакологических и токсических эффектов;
– тахифилаксия[47] – привыкание, развивающееся очень быстро;
– митридатизм – постепенное, как правило, сознательно организуемое привыкание, ставящее целью добиться невосприимчивости к действию лекарств или ядов. Заключается в том, что вначале используются малые дозы, а затем они постепенно увеличиваются[48].
• лекарственная зависимость – потребность в постоянном использовании лекарственного средства. Бывает психической, когда в отсутствие лекарства возникают проблемы на психо-эмоциональном уровне, и физической, когда отсутствие лекарства приводит к абстиненции[49].
• лекарственная аллергия – причины этого явления, а также его симптомы и принципы профилактики мы рассмотрим самым подробным образом в третьей главе нашего справочника (см. 3.4.).
1.6.6. Нежелательные эффекты и побочное действие лекарств
Побочное действие лекарств – это возникновение нежелательных, вредных, опасных для организма реакций при использовании лекарственных средств в обычных (терапевтических) дозах.
На практике нередко имеют место ситуации, когда опасные для здоровья реакции обусловлены использованием токсических доз фармакологического средства, т. е. доз, превышающих высшие терапевтические. Теоретически подобные реакции не рассматриваются в качестве побочных – они называются токсическими. Тем не менее передозировка лекарственных средств – явление очень распространенное, и для большинства врачей токсическое действие является логичным вариантом побочного.
Некоторые факты в качестве информации к размышлению:
• лекарств без побочного действия не существует!
• при лечении в амбулаторных условиях побочные эффекты отмечаются в среднем у 5 % больных[50];
• при лечении в стационаре побочные эффекты имеют место у 20–50 % больных, что логично объясняется большей интенсивностью лечения и большей фармакологической активностью используемых лекарств;
• 0,5 % всех побочных реакций несут в себе реальную угрозу для жизни пациента;
• около 60 % всех назначений лекарств либо нерационально, либо нецелесообразно!!!
Вероятность побочных эффектов связана не только со свойствами конкретного лекарственного препарата, но и с индивидуальными особенностями организма того, кто этим лекарством лечится. Пациенты, у которых эта вероятность выше среднестатистической, представляют собой так называемые группы риска.
Группы риска по вероятности побочного действия лекарств:
• беременные;
• дети раннего возраста, особенно (!) недоношенные новорожденные;
• пожилые люди;
• пациенты с болезнями печени и почек;
• пациенты, занимающиеся самолечением;
• пациенты, принимающие одновременно более 4 препаратов.
Существует несколько критериев, по которым побочные эффекты могут быть классифицированы. Эти критерии фактически дают ответ на вопрос:
Какими бывают побочные эффекты?
• прогнозируемыми, т. е. вполне вероятными, ожидаемыми, типичными для данного препарата, и непрогнозируемыми;
• дозозависимыми, когда вероятность и тяжесть зависят от дозы, и не связанными с дозой;
• острыми (возникающими быстро – в течение часа после приема), подострыми (через 1–24 часа), латентными (через 1–2 суток) и отдаленными (через длительное время, нередко уже после отмены лекарства);
• местными (возникающими в месте введения) и системными;
• легкими, когда не требуется отмена препарата (иногда необходимо уменьшение дозы), среднетяжелыми, когда возникает потребность в отмене лекарства и в проведении соответствующего лечения, тяжелыми, при которых возникает угроза жизни и необходимо интенсивное лечение.
Нежелательные эффекты лекарственных средств имеют свои причины (свою этиологию) и свои механизмы развития (свой патогенез).
С учетом этиологии и патогенеза могут быть выделены следующие нежелательные эффекты:
• нежелательные эффекты, связанные с фармакокинетикой и фармакодинамикой лекарств. Препараты, снижающие артериальное давление, вызывают головокружение; препараты, препятствующие свертываемости крови, – кровотечения, слабительные – боли в животе, мочегонные – обезвоживание и т. д. и т. п.;
• токсические эффекты, обусловленные высокой концентрацией препарата в крови. Самая очевидная причина токсического эффекта – передозировка, связанная с ошибкой того, кто назначил лекарство или того, кто его принимал (давал ребенку). Менее очевидные причины могут быть, например, такими: «не работает» система выведения – и концентрация лекарства в крови превышает высшую терапевтическую, имеется генетический дефект (нет определенного фермента) – и лекарство, назначенное в обычной дозе, не разрушается и вызывает токсическое действие;
• аллергические реакции – о них мы во всех подробностях поговорим в третьей главе нашего справочника (см. 3.4.);
• идиосинкразия[51] – реакция, похожая на аллергическую, но имеющая принципиально другие механизмы: речь идет о генетически обусловленной повышенной чувствительности к некоторым лекарствам и некоторым продуктам;
• рассмотренные нами выше кумуляция и лекарственная зависимость, в свою очередь, могут стать причиной развития побочных эффектов;
• специфическим вариантом побочного действия лекарств является синдром отмены. Синдром отмены (иногда его называют синдромом рикошета) возникает после прекращения использования некоторых лекарственных средств. Например, применялись препараты, уменьшающие свертываемость, а после отмены началось образование тромбов; длительно использовались препараты, снижающие артериальное давление, а после отмены случился гипертонический криз и т. п.
Многие лекарства (вызываемые ими побочные эффекты) имеют особое значение в период беременности, так как оказывают специфическое нежелательное воздействие на плод. Подробно об использовании лекарственных средств при беременности мы поговорим несколько позже (см. 3.1.). А сейчас лишь перечислим возможные варианты нежелательного действия.
Эмбриотоксическое действие – нарушает процесс развития эмбриона[52], и о нем говорят на ранних стадиях развития плода – до 12 недели беременности.
Тератогенное действие[53] – проявляется на этапе, когда начинает формироваться скелет и внутренние органы плода, и может стать причиной разнообразных аномалий развития.
Фетотоксическое действие[54] – воздействие лекарств на уже сформировавшиеся органы плода. Например, снотворное для будущей мамы оказывает фетотоксическое действие на ЦНС плода.
И в заключение – еще два специфических варианта побочного действия.
Мутагенное действие – т. е. способность лекарственных средств вызывать мутации[55].
Онкогенное действие[56] – способность лекарств вызывать развитие опухолей. Частным вариантом онкогенного действия является действие канцерогенное[57] – способность вызывать раковые опухоли.
1.7. Изобретение и испытания лекарств
Некоторые факты в качестве информации к размышлению:
• поиск веществ и создание нового препарата на практике превращаются в синтез 5 000–10 000 новых соединений, и только одно из них имеет реальный шанс превратиться в лекарство;
• разработка и внедрение в практику нового лекарственного средства длится не менее 10 лет и, как правило, обходится в сумму, превышающую 1 миллиард долларов;
• 90 % вероятных лекарств, допущенных до клинических испытаний (т. е. до испытаний с участием людей), не подтверждают ожидаемых терапевтических результатов и никогда не превращаются в «лекарственные средства» – т. е. в настоящие лекарства, разрешенные к применению официальными государственными структурами.
Основные направления поиска новых лекарств:
• изменение химической структуры уже известных веществ;
• массовое и методическое изучение биологической активности вновь открытых соединений и природных веществ;
• направленный синтез химических соединений, основанный на гипотезе о том, что вещество определенной структуры будет обладать определенными фармакологическими свойствами.
Итак, после поиска, или после изменения структуры, или после направленного синтеза получено (обнаружено) некое биологически активное вещество, которое рассматривается в качестве претендента на почетное звание «лекарство».
Два главных предварительных условия:
• исследуемое вещество должно обладать фармакологической активностью;
• ожидаемая польза (выраженность желательных эффектов) должна превышать возможный вред (выраженность нежелательных эффектов).
Соответствие этим условиям подтверждается (или опровергается) сложным и длительным изучением свойств вещества-кандидата, а весь процесс изучения делится на два глобальных этапа – доклинические исследования (без введения испытуемого средства в организм человека) и клинические исследования (научные исследования с участием людей).
1.7.1. Доклинические исследования
Для проведения доклинических исследований используют многочисленные тесты на самых разнообразных биологических уровнях – молекулярном, клеточном, тканевом, органном, организменном.
Эксперименты проводятся как in vitro (в пробирке), так и in vivo (на живых клетках, организмах).
Главные задачи доклинического исследования биологически активного вещества – это определение:
• фармакокинетики;
• фармакодинамики;
• токсичности;
• безопасности;
• способа производства;
• лекарственной формы.
Оценка безопасности включает в себя:
• определение токсичности – как острой (т. е. после однократного приема), так и хронической (после длительного применения, при том очевидном условии, что предполагаемое лекарство будет использоваться длительно);
• определение мутагенности;
• определение онкогенности;
• выявление потенциального влияния на репродуктивные функции.
Три принципиальных момента:
• результаты доклинических исследований распространяются на организм человека с изрядной долей условности. Тем не менее именно доклинические исследования дают возможность прогнозировать клиническую фармакологию биологически активного вещества на этапе клинических испытаний;
• доклинические исследования позволяют выявить частые побочные эффекты, но обнаружить редкие побочные эффекты они, как правило, не в состоянии;
• достоверность доклинического исследования во многом определяется ожидаемыми фармакологическими эффектами. Результаты экспериментов ощутимы и понятны в ситуации, когда в организме животного может быть создана модель человеческой болезни и когда есть объективные методы контроля. К примеру, легко оценить, снижает потенциальное лекарство артериальное давление или нет, но трудно дать ответ на вопрос, улучшилось ли настроение у морской свинки.
