Евгений Комаровский
Лекарственные средства в педиатрии. Популярный справочник

Полная версия

1.7.2. Клинические исследования

Проблемы морально-этического плана – это первое, с чем сталкивается медицинская наука при проведении клинических исследований. Ведь фактически мы имеем дело с ситуацией, когда необходимо ввести в организм человека потенциально опасное вещество.

В истории медицины имеется множество печальных страниц, связанных с испытаниями лекарств. Речь идет о применении фармакологических средств без согласия пациента, нередко по принуждению.

Неудивительно, что в современном цивилизованном обществе защита прав, свобод и здоровья испытуемых строго регламентируется конкретными документами и соответствующими государственными органами.

Основополагающий документ, определяющий нормы проведения клинических испытаний, был принят в 1968 г. – это Хельсинкская декларация всемирной медицинской ассоциации. После некоторых доработок Хельсинкская декларация трансформировалась в международное «Руководство по качественной клинической практике», которое является основой для национальных документов стран, подписавших эту декларацию.

Первой государственной организацией, строго определившей регламент проведения клинических испытаний, стала Федеральная Комиссия по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США – FDA (Food and Drug Administration)^[58].

Главная цель руководств по качественной клинической практике – сделать все для того, чтобы, во-первых, общество имело гарантию достоверности результатов клинических исследований и, во-вторых, были бы в полном объеме обеспечены права и безопасность тех, кто участвует в проведении исследований.

Задачи клинических исследований:

• установить, что фармакологические эффекты, полученные или прогнозируемые при проведении доклинических исследований, имеют место при использовании лекарства у человека;

• убедиться в том, что препарат действительно оказывает желаемое действие (профилактическое, лечебное, диагностическое);

• доказать, что лекарство безопасно.

В зависимости от поставленной цели, клинические исследования могут быть:

• профилактическими (цель – поиск способов профилактики заболеваний);

• диагностическими (поиск способов диагностики);

• скрининговыми (поиск способов обнаружения заболеваний);

• терапевтическими (поиск способов лечения);

• направленными на поиск способов улучшения качества жизни пациентов с хроническими заболеваниями;

• направленными на поиск способов лечения неизлечимых болезней и представлять собой так называемые «исследования по исключительным обстоятельствам».

Права пациентов^[59], принимающих участие в клинических исследованиях:

• обязательное предварительное условие – добровольное и осознанное согласие;

• согласие должно быть информированным – т. е. до начала исследования пациент получает ответы на вопросы о целях и задачах исследования, о возможных рисках и вероятной пользе, о длительности испытаний и т. д. и т. п.;

• основные аспекты предстоящего исследования (вышеупомянутые цели, задачи, риски и т. п.) оформляются в виде конкретного документа, и пациент подписывает его, подтверждая свое информированное согласие;

• пациент обеспечивается страховой и медицинской помощью на случай побочных реакций, возникших в ходе испытаний;

• вся информация о ходе клинических испытаний носит конфиденциальный характер;

• пациент в любой момент и без каких-либо объяснений может прекратить участие в клинических испытаниях.

В клинических исследованиях участвуют четыре стороны. Прежде всего это пациенты, ученые-исследователи (врачи, фармакологи, химики и т. д.) и фармацевтическая компания. У каждой из сторон свои интересы, далеко не всегда совпадающие с интересами других сторон. Неудивительно, что этика и мораль могут вступать в противоречие с объективностью и финансовыми законами рынка. Отсюда – потребность в четвертой стороне – определенной государственной структуре, которая дает разрешение на проведение, контролирует ход и подводит окончательные итоги клинического исследования.

До того, как клиническое исследование начнется, утверждается особый и очень важный документ – протокол клинического исследования. В протоколе самым подробным образом описываются цели, задачи, длительность, порядок проведения и условия прекращения исследования, методы учета и обработки данных, распределяются роли и ответственность всех участников, оговариваются организационные и финансовые вопросы и многое другое. Подготовка протокола исследования – процесс ответственный, трудоемкий и длительный – нередко он занимает несколько лет.

Главное, что регламентирует протокол – это дизайн клинического исследования. Под выделенным словосочетанием фактически подразумевается ответ на вопрос: как будет проводиться исследование?

В описаниях дизайна клинических исследований нередко используются специальные термины, разъяснение смысла которых может быть весьма полезным.

Исследование «случай-контроль» – предполагает сравнение двух групп людей: у представителей одной группы некая болезнь есть, у другой ее (болезни) нет.

При когортном исследовании также сравниваются две группы, но и в первой, и во второй пациенты имеют одну и ту же болезнь. Разница лишь в том, что одни получают лекарство, а другие – нет или одни получают маленькую дозу, а другие – среднюю.

Как распределить пациентов на группы? Кто будет принимать лекарство, а кто не будет? Как сделать, чтобы все было по-честному? Для этого существует специальная методика и специальный термин – рандомизация^[60]. Рандомизация – это случайное, без каких-либо закономерностей распределение пациентов по группам.

В ситуации, когда одни пациенты получают лекарство, а другие нет, уже сам факт лечения оказывает определенное влияние. Отсюда объективная необходимость сделать так, чтобы лекарство получали все, но «лекарства» были разными. Для этого готовят плацебо – вещество, которое не оказывает на организм никакого влияния, но по внешнему виду, вкусу, запаху, консистенции полностью имитирует лекарство.

Таким образом, одна группа пациентов получает лекарство, а другая плацебо. Результаты можно сравнивать, и это называется плацебо-контроль.

Еще один вариант контроля – активный контроль. Суть методики активного контроля (иногда его называют позитивным контролем) состоит в том, что одна группа пациентов получает уже известное и хорошо зарекомендовавшее себя лекарство, а другая группа – новое лекарство, от которого ожидают схожие фармакологические эффекты.

Стандартные требования к серьезным клиническим исследованиям предусматривают максимальное ограничение субъективного влияния на получаемые результаты. Очень важно и очень желательно, чтобы пациент не знал, чтó он принимает: новое лекарство, старое проверенное лекарство или плацебо. Такие исследования, когда пациент действительно не знает, чем же он лечится на самом деле, называются слепыми.

Еще лучше, когда врач-исследователь тоже не знает, что же принимает пациент. Такие исследования, когда ни врач, ни пациент понятия не имеют о том, какое лекарство действительно используется, называются двойными слепыми^[61].

Исследования, при которых и пациент, и исследователь знают, что за препарат используется, называются открытыми.

Если исследования с одинаковым дизайном проводятся в разных (в нескольких) клиниках (другие пациенты, другие врачи), то такие исследования называют многоцентровыми.

Неудивительно, что самым эффективным и самым научно достоверным является многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Приятно осознавать, что читатели нашей книги теперь уже знают, что это такое.

Фазы клинических исследований:

• фаза 1 – начальная, изучающая клиническую фармакологию лекарственного препарата. Главная задача – определить различия в действии лекарства на животных и человека. Как правило, участвуют здоровые добровольцы и их совсем немного (не более 100); исследования являются открытыми. Очевидно, что именно первая фаза является самой рискованной во всем процессе клинических испытаний;

• фаза 2 – терапевтические, или пилотные исследования. Именно в этой фазе определяется целесообразность использования данного препарата, проводится оценка эффективности, продолжаются исследования безопасности, определяется режим дозирования. Участвуют реальные пациенты (100–600 человек);

• фаза 3 – официальные клинические исследования. Участвуют несколько тысяч пациентов. Целенаправленное изучение эффективности и безопасности, выявление редких побочных эффектов.

Если фармакологическое средство оправдало надежды, если исследования третьей фазы подтвердили безопасность и эффективность, значит препарат достоин того, чтобы присутствовать на фармацевтическом рынке. После окончания третьей фазы начинается процедура государственной регистрации^[62]. Препарат получает официальное признание и название, теперь он заслуженно именуется «лекарственным средством», а заканчивается все это его поступлением в оборот (в клиники, аптеки и т. п.). Начало продаж знаменует старт четвертой фазы клинических исследований.

• фаза 4 – постмаркетинговые исследования. Продолжается изучение эффективности и безопасности, уточняются специфические особенности практического применения лекарственного средства в реальных условиях. Выявляются ранее неизвестные побочные эффекты.

1.8. Доказательная медицина

Эффективность лечения – категория неточная. Всегда есть сомнения – действительно помогает именно это лекарство или есть другие объяснения тому, что состояние пациента изменилось.

Вышеупомянутые «другие объяснения» могут быть связаны с тремя группами факторов:

• естественным течением болезни, которое обусловило возникшие изменения;

• наличием у пациента других заболеваний и (или) индивидуальных особенностей, способных влиять на клиническую фармакологию лекарства;

• необъективностью (заинтересованностью, предвзятостью) пациента или врача-исследователя.

Неудивительно, что достоверность клинических исследований может быть разной. Чем больше клиник и пациентов, чем выше уровень рандомизации, ослепления и контроля (см. 1.7.2.), тем больше шансов на истинность результатов.

В современной медицине никто уже не верит голословным заверениям: дескать, «10 больных, принимавших препарат А, стали спать намного лучше» или «после введения препарата В активизировался рост волос на хвосте белых крыс».

Эффективность лекарства должна быть доказана!

Грамотный современный врач всегда стремится к тому, чтобы из огромного множества лекарственных средств и способов лечения выбрать именно те, в отношении которых имеются наилучшие доказательства.

«Наилучшие доказательства» – это опубликованные в специальной научной литературе результаты клинических исследований, имеющие высокий уровень доказательности – те самые, уже упомянутые нами многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования^[63].

Использование врачом в своей практической деятельности методов диагностики и лечения, основанных на исследованиях с максимально возможным уровнем достоверности, лежит в основе концепции доказательной медицины.

Говоря другими словами, доказательная медицина (Evidence-based medicine – медицина, основанная на доказательствах) – это строго научный подход к медицинской практике, базирующийся не на мнении профессора Иванова, не на рекомендациях Министерства здравоохранения, не на рекламной кампании производителя лекарств, а на доказательных исследованиях.

В отношении очень многих лекарственных средств и методов лечения (казалось бы, хорошо известных и проверенных многолетней практикой) можно встретить в специальной литературе утверждение: «эффективность не доказана». Это утверждение вовсе не означает, что данный препарат или метод лечения не эффективен! Это утверждение лишь констатирует, что исследований, достоверно доказывающих эффективность данного лекарства (метода лечения), в настоящее время не существует.

Следует понимать, что доказательные исследования – это очень хлопотно, дорого, длительно. Никогда нельзя быть уверенным в том, что ожидания оправдаются, что вложенные средства вернутся. И производитель лекарства может вкладывать деньги в многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования^[64], но может действовать принципиально иначе, организуя рекламную кампанию и направляя средства на «разъяснительную» работу среди врачей^[65].

Тем не менее врач, исповедующий принципы доказательной медицины, не будет назначать своим пациентам средства, эффективность которых не доказана.

1.9. Плацебо

Плацебо^[66] – это вещество без каких-либо фармакологических свойств, пустышка, ложное лекарство.

Понятие «плацебо» можно рассматривать в двух аспектах.

Первый аспект – о нем мы уже говорили (см. 1.7.2.) – плацебо как обязательный элемент контроля при проведении доказательных клинических исследований. Плацебо в этом аспекте представляет собой вещество, полностью имитирующее лекарственное средство, но не вызывающее в организме никаких фармакологических эффектов.

Второй аспект – плацебо как любое вещество, не обладающее лечебными свойствами, но сознательно (!) используемое для удовлетворения потребностей пациента в лечении.

Как это ни парадоксально, но, несмотря на полное отсутствие каких-либо фармакологических свойств, прием плацебо нередко сопровождается реальным изменением состояния пациента. Подобные изменения получили название плацебо-эффекта, или плацебо-реакции.

В основе плацебо-эффекта – внушение, психологическое изменение состояния больного. Множество людей склонны с готовностью и энтузиазмом реагировать на лечение, особенно тогда, когда они получают это лечение от заботливого, доброжелательного и заинтересованного медицинского персонала.

Частота плацебо-реакций при проведении клинических исследований никогда не бывает менее 20–40 %. Ну а в ситуации, когда плацебо сознательно используется врачом как элемент внушения (психотерапии), плацебо-эффект развивается более чем у половины больных.

При использовании плацебо эффекты могут быть не только положительными, но и отрицательными. Ухудшение состояния пациента после применения ложного лекарства получило название эффект ноцебо^[67].

1.10. Назначение и применение лекарств

Всё, о чем вы прочитали на нескольких предыдущих страницах – это фактически рассказ о сложном пути, который проходит лекарство. Пути от обнаружения полезных свойств у того или иного вещества и до того момента, как конкретный врач назначит лекарственное средство конкретному больному.

Много-много лет назад, на заре возникновения медицинской науки, человек, назначавший лекарство, был одновременно и производителем лекарства. Дескать, вот вам диагноз, а вот к этому диагнозу порошок. И такое положение вещей сохранялось тысячелетиями. По мере нарастания ассортимента лекарственных средств появилось множество специфических проблем: добыча лекарственного сырья, его обработка и превращение в определенную лекарственную форму, хранение, продажа и многое, многое другое… Всё это оказалось не по силам человеку одной профессии. Хорошо лечить, да еще при этом добывать, обрабатывать, хранить и продавать – это просто невозможно, это неправильно.

Логичным следствием вышеизложенного стало разделение профессиональных обязанностей: больными занимаются врачи, а лекарствами – аптекари.

Именно такое положение вещей считается в современном мире общепринятым. Народные целители, колдуны и знахари по-прежнему продают пациентам волшебные корешки и порошки, но, повторимся, к медицинской науке и к реальной практике цивилизованной медицины все это не имеет никакого отношения.

Еще раз обратим внимание на очень принципиальный факт:

в цивилизованной медицине никогда и ни при каких обстоятельствах невозможна ситуация, при которой врач продает лекарство непосредственно пациенту.

Если вы столкнулись с подобной ситуацией, то с максимально возможной вероятностью вы либо находитесь в стране с отсталым здравоохранением, либо имеете дело с криминальным бизнесом, цель которого – не лечение пациента, а торговля лекарствами.

1.10.1. Назначения врача и рецепты

Итак, стандартная ситуация. Врач осматривает больного, ставит диагноз и приходит к выводу, что пациент нуждается в лекарствах. Свой вывод доктор оформляет юридически – создает документ под названием «назначения врача». Этот документ четко регламентирует, какие лекарства, в какой лекарственной форме, в каком количестве нужны и как их надо применять.

Назначения врача адресуются непосредственно тем, кто будет их выполнять – пациенту (взрослому, разумеется), его родственникам, родителям, другим медицинским работникам (медсестре, например).

Следующий этап – приобретение лекарства. Исполнитель врачебных назначений отправляется в аптеку. Аптека представляет собой учреждение, занимающееся изготовлением, упаковкой и отпуском (продажей, выдачей) лекарств. Аптека – это место, где материализуются назначения врача, где слова «ацетилсалициловая кислота 0,1 г 3 раза в сутки» превращаются в конкретные таблетки с соответствующей дозой.

Существуют вполне определенные ситуации, когда врачебных назначений недостаточно, когда необходим прямой и юридически значимый контакт между врачом и фармацевтом^[68].

Врач может сообщить аптекарю о том, что:

• лекарство необходимо приготовить из определенных компонентов;

• следует изменить лекарственную форму и дозу препарата, например, превратить таблетки по 0,1 в порошки по 0,01;

• имеется (или не допускается) возможность замены оригинального препарата дженериком и т. д. и т. п.

Документом, который обеспечивает связь между врачом и фармацевтом является рецепт.

Рецепты появились тогда, когда произошло разделение медиков на врачей и аптекарей. Смысл существования рецепта за прошедшие несколько столетий не изменился – как и 500 лет назад, рецепт представляет собой письмо врача^[69] аптекарю, регламентирующее порядок приготовления и отпуска лекарств.

Итак, современное общество (врачи, фармацевты, пациенты, родственники пациентов) по-прежнему нуждается в рецептах. Но именно в современном мире рецепт приобрел свойства, выходящие за рамки инструкции по приготовлению или продаже лекарств.

Во многих случаях рецепт – это еще и финансовый документ, дающий пациенту право на бесплатное или льготное получение лекарства (обменять рецепт на деньги работники аптеки смогут потом, поскольку имеют предварительный договор с государством или страховой компанией).

Применение лекарств, как мы уже знаем, во многих случаях небезопасно и требует специальных знаний. Государство ограждает своих несознательных граждан от попыток лечиться самостоятельно – самостоятельно покупать лекарства и неразумно рисковать своей жизнью. Регулятором самолечения опять-таки является рецепт. Нет рецепта – нет лекарства.

В аптеке возможны две стандартные ситуации:

1 Лекарство уже есть, оно упаковано, снабжено инструкцией и представляет собой готовую лекарственную форму. Другими словами, готовое лекарство надо взять и продать (отпустить).

2 Лекарство следует приготовить из имеющихся в аптеке компонентов, руководствуясь рецептом.

Приготовление лекарств непосредственно в аптеке – по конкретному рецепту, для конкретного пациента – принято обозначать латинским термином «ex tempore», что переводится как «сейчас, незамедлительно, в нужный момент, по мере надобности». Отсюда такие очевидные по смыслу понятия, как «лекарства, приготовленные экстемпорально» или «экстемпоральная рецептура».

На заре аптечного дела все лекарства готовились экстемпорально, в современном мире ситуация противоположная – абсолютное большинство лекарств находится в аптеках в виде уже готовых лекарственных форм. Есть даже страны, где экстемпоральное приготовление лекарств запрещено^[70].

1.10.1.1. Рецепт

Рецепт – это серьезно. Это очень ответственный финансовый и юридический документ. Неудивительно, что правила выписки рецептов строго регламентируются национальным законодательством. Однако общепринятых, международных стандартов нет. Вполне возможны ситуации, когда любой клочок бумаги с подписью врача – уже рецепт, когда бумага вообще не нужна (ее заменяет электронное письмо врача аптекарю), когда нужна не просто бумага, а бумага особая – рецептурный бланк, изготовленный в особой типографии, с защитными элементами и кучей всевозможных печатей.

Итак, международных правил нет, но есть тенденции, которым следует большинство цивилизованных стран:

• рецепты выписываются на рецептурных бланках;

• форма конкретного рецептурного бланка регламентируется национальным законодательством;

• существуют рецептурные бланки для особых ситуаций – для льготных и бесплатных лекарств, для сильнодействующих и наркотических средств, для особых категорий граждан (детей, пенсионеров, инвалидов);

• рецептурный бланк содержит информацию:

– о лечебном учреждении (где находится, чем занимается, кому принадлежит);

– о враче (фамилия, имя, должность, специальность и т. п.);

– о пациенте (пол, возраст, вес);

– о правилах выдачи и приема лекарств (что, сколько, когда, в какой форме и дозе, как часто и т. д.);

• достоверность информации заверяется печатями (личной врачебной, лечебного учреждения, страховой компании и т. п.);

• рецепт действителен в течение определенного отрезка времени: как долго – отмечается на рецептурном бланке, там же в обязательном порядке указывается дата выписки рецепта;

• место работы врача может накладывать ограничения на его полномочия касательно выписки рецепта. Так, в некоторых странах частнопрактикующие врачи или врачи с определенным (невысоким) уровнем квалификации не могут выписывать наркотические и (или) сильнодействующие препараты;

• врач не имеет права выписать рецепт на лекарство, не разрешенное к применению в данной стране;

• рецепты содержат как обращение к фармацевту, так и информацию для больного;

• обращение к фармацевту традиционно записывается на латинском языке, информация для больного – на языке, понятном тому, кто будет выполнять назначения врача.

Целесообразность использования именно латинского языка обосновывается тем, что все лекарства традиционно имеют латинские названия; и все те действия, которые надо с лекарствами совершить (взять, выдать, смешать, добавить, растворить, разделить, повторить, обозначить и т. д.), в свою очередь, имеют общеупотребительные латинские названия. Отсюда предпосылки к тому, что врач и фармацевт в любой стране мира всегда смогут понять друг друга и ничего не перепутают.

Дополнительными аргументами в пользу применения латыни являются следующие:

• язык мертвый, никем в быту не используется и не подвержен внешним влияниям, поэтому маловероятно, что кто-нибудь что-нибудь свое и непонятное придумает;

• язык (вместе с греческим) традиционно применяется для образования медицинских и фармакологических терминов, так что в равной степени знаком медикам и фармацевтам вне зависимости от профессиональной специализации.

Тот факт, что латинский язык ни для кого не является родным, обусловливает категорические требования к тому, чтобы все используемые слова были понятны. Даже возможные сокращения строго регламентируются законодательно. Хотите писать быстрее и проще – сокращайте, но только по закону.

Каждый студент-медик (чтобы впоследствии написать) и каждый студент-фармацевт (чтобы понять написанное) зубрят один и тот же список сокращений. Примерно такой: