Марат Зиявдинович Саидов
Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний
1.8. Ассоциации аллелей МНС класса I и II при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях
Маркерами активации клеток макрофагально-моноцитарного ряда, дендритных клеток различного гистогенеза, а также эндотелиоцитов в составе КВИ является экспрессия аллелей МНС класса II – HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ. Иммунологический смысл этой активации заключается в том, что клетки указанного гистогенеза могут участвовать в межклеточных контактах и выполнять функции АПК in situ. Известно, что аллельные варианты МНС класса II экспрессируются на синовиоцитах суставов при РА, на клетках тубулярного эпителия почек при СКВ и подобная эктопическая экспрессия аллелей МНС класса II свидетельствует о разгаре аутоиммунных процессов. Как неоднократно указывалось, клеточный состав КВИ, его организация вплоть до формирования фолликулоподобных лимфоидных структур, васкуляризация локуса воспаления, продукция и рецепция цито- хемокинов создают условия для индукции иммунного (аутоиммунного) ответа in situ, в т. ч. и за счет феномена перекрёстной презентации. Если говорить с общепатологических позиций, то количественный и качественный состав КВИ, наличие фолликулоподобных лимфоидных структур, наличие ГЗТ-гранулём, интенсивная васкуляризация локуса воспаления при ревматических заболеваниях отвечают необходимым условиям индукции иммунного ответа на любой антигенный триггер in situ. В принципе аналогичные условия создаются в лимфоидных органах при индукции АГ-специфического иммунного ответа. Таким образом реализуется общепатологический принцип по И. В. Давыдовскому “иммуногенез через болезнь“ [4].
Результаты многочисленных работ по ассоциациям аллелей и гаплотипов МНС класса II, а также МНС класса I, с ИВРЗ позволяют обосновать возможность индукции иммунного ответа в месте локализации КВИ на эндогенные АГ детерминанты в составе тех аллелей МНС-II класса, с которыми определена статистически значимая ассоциация при популяционно-иммуногенетических исследованиях. Так, показана статистически значимая ассоциация аллелей локуса HLA-DRB1 с РА. Генотип этого локуса HLA-DRB1*0401/*0404 при РА ассоциирован с повышенным риском заболевания, ранним началом, серопозитивностью, выраженным поражением суставов и наличием ревматоидных узелков. Молекулярная основа подобной ассоциации обусловлена тем, что последовательность пяти аминокислот в позиции 70–74 β-цепи HLA-DR формирует щель, связывающую в т. ч. и ауто-АГ синовиальной оболочки. В результате Мф и ДК, на которых экспрессируется указанный генотип, осуществляют АГ-презентирующую функцию с последующим аутоиммунным ответом на собственные АГ-детерминанты синовии [58, 142].
С подобных позиций можно обосновать ассоциацию аллеля HLA-DRB1*0405 с РА в азиатской популяции и аллеля HLA-DRB1*1402 у коренных американцев. Интересно, что генотип HLA-DRB1*13:01 в европейской популяции ассоциирован с устойчивостью к действию анти-цитруллиновых ауто-АТ, имеющих большое значение в индукции аутоиммунного ответа при РА, о чём говорилось выше [164].
У больных РА с наличием сывороточного ревматоидного фактора и прогрессирующей деструкцией суставного хряща определяется, по литературным данным, статистически значимая ассоциация с аллелем HLA-DRB1*0401, в то время как ассоциации с аллелями HLA-DRB1*0404 и B1*0101 определяются у серонегативных больных РА с более легким течением болезни. Аллели МНС класса II, такие как HLA-DR3 (DRB1*0301) and HLA-DR2 (DRB1*1501) статистически значимо ассоциированы с СКВ у лиц европеоидной популяции. В других исследованиях на европейской популяции с СКВ определены ассоциации гаплотипов МНС II класса, таких как DRB1*1501/DQB1*0602, DRB1*0301/DQB1*0201 и DRB1*0801/DQB1*0402. При системной склерозе (СС) статистически значимые ассоциации определены с аллелями МНС класса II – HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*11 и аллелями МНС класса I – HLA-A*30 и HLA-A*32. При синдроме Шегрена ассоциации определяются с аллелями МНС класса II – HLA-DRB1*15:01 и HLA-DRB1*03:01, а также с аллелями МНС класса I HLA-B*008, HLA-A*024.
Представленные некоторые результаты по популяционно-иммуногенетическим исследованиям иллюстрируют участие АПК в составе КВИ, экспрессирующих конкретную комбинаторику аллелей МНС классов I и II, при ИВРЗ. Указанные аллельные варианты МНС, в соответствии с особенностями молекулярной организации (аминокислотная последовательность, вторичная структура полипептидной цепи, стереохимическая организация), комплементарны процессированным продуктам дезорганизации соединительной ткани, что позволяет Мф и ДК презентировать ауто-АГ в составе аллелей МНС классов I и II CD4+ и CD8+ клеткам с последующей индукцией аутоиммунного ответа. Подобный подход определяет молекулярно-клеточную основу при интерпретации феномена наследственной предрасположенности при ревматических заболеваниях в рамках модели МНС-рестрикции [55].
Резюме
Формирование КВИ – ключевое патогенетическое звено ИВРЗ. КВИ является динамичной структурой, отражающей этапность, рецидивирующее течение и исход ИВРЗ. В процессе хронического воспаления КВИ приобретает разные морфологически идентифицируемые формы. Организованными формами КВИ при ИВРЗ являются фолликулоподобные структуры (лимфоидный неогенез), ГЗТ-гранулёмы, неорганизованными формами – диффузный клеточный воспалительный инфильтрат.
Фолликулоподобные структуры и ГЗТ-гранулёмы имеют морфо-функциональное сходство с периферическими органами иммунной системы – лимфатическими узлами, пейеровыми бляшками, селезёнкой, что создаёт возможность индукции иммунного ответа на ауто-АГ в очаге воспаления (locus morbi).
Та или иная форма КВИ является отражением конкретного этапа иммуновоспалительного процесса. Плацдармом формирования КВИ при ревматических заболеваниях является рыхлая волокнистая неоформленная соединительная ткань. Состояние реактивности этой ткани и гистогенетически близких структур, состав активированных клеток воспалительного инфильтрата, состояние межклеточного матрикса формируют микроокружение, благоприятствующее для индукции АГ-специфического иммунного ответа на ауто-АГ in situ. Активация клеток макрофагально-моноцитарного ряда, дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов, тесный межклеточный контакт между ними создают условия для АГ-презентации, формирования иммунологического синапса (аллели МНС класса II – TCR-CD4+ или аллели МНС класса I – TCR-CD8+), экспрессии костимуляторных молекул CD80 (В7–1) и CD86 (В7–2) на АПК, CD28 на Т-хелперах, CD40 на В-лимфоцитах и генерации ауто-АТ или сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Разволокнение коллагенового и эластического каркаса, дезорганизация основного вещества соединительной ткани, усиление фагоцитарной активности в отношении образовавшегося тканевого детрита, а также в отношении некротически и некробиотически изменённых клеток, обуславливают цитоплазматический ограниченный протеолиз фагоцитированного материала и презентацию процессированных продуктов в составе аллелей МНС классов I и II CD4+ и CD8+лимфоцитам. Фактором усиления ауто-АГ свойств клеточного и тканевого детрита является гиперцитрулинизация полипептидов, усиливающих цитолитический потенциал CD8+ лимфоцитов.
Функцию презентации антигенного материала выполняют находящиеся в изобилии в составе КВИ Мф, ДК, а также В-лимфоциты, экспрессирующие молекулы MHC классов I и II, а также костимулирующие молекулы. Избыток всего спектра провоспалительных хемо- и цитокинов, продуцируемых в т. ч. и самими клетками воспалительного инфильтрата, вносит дополнительный вклад в усиление фагоцитарной активности Мф и ДК, усилению экспрессии костимуляторных молекул на АПК, экспрессии TLR-рецепторов, увеличению васкуляризации и эндотелиальной реакции на воспаление, усилению адгезионных межклеточных взаимодействий. Плазматизация лимфоидной ткани, столь свойственная ИВРЗ, является отражением активности В-лимфоцитов как в качестве АПК, так и в качестве клеток-предшественников плазматических клеток – продуцентов ауто-АТ. Этот этап можно рассматривать как момент запуска клеточного и гуморального иммунного ответа на ауто-АГ. Отметим, что во всех описанных процессах четко определяются и процессы пролиферации клеток макрофагально-моноцитарного ряда и лимфоидных клеток.
Тесная взаимосвязь и взаимозависимость между врождённым и адаптивным иммунитетом при ИВРЗ – хорошо документированный факт. В роли кандидатных триггеров ИВРЗ выступают широко распространённые вирусы, а также ряд факторов риска, известных для группы мультифакториальных заболеваний. Особое место в ряду факторов риска отводится иммуногенетическим факторам, а именно – ассоциированным с конкретными ревматическими заболеваниями аллелей МНС классов I и II. Эти факты вполне объяснимы, поскольку индивидуальное носительство определённых аллелей МНС классов I и II, их конформационное состояние, стереохимическая комплементарность ауто-антигенов АГ-связывающим щелям аллелей МНС классов I и II детерминирует индукцию клеточного или гуморального иммунного ответа на ауто-АГ хозяина. Комбинаторика аллелей МНС также в определённой степени определяет ответ и на медикаментозную терапию.
В ответе на ауто-АГ задействованы все известные на сегодняшний день механизмы врождённого и адаптивного иммунитета. При интерпретации иммунопатогенеза ревматических заболеваний и формирования КВИ применяются все модели и схемы из области фундаментальной иммунологии. Прежде всего, это модель МНС-рестрикции, модель молекулярной мимикрии, или перекрёстной (кросс) АГ-презентации, модель срыва центральной или периферической толерантности к ауто-АГ, модель кандидатных “триггеров” аутоиммунных и аутовоспалительных процессов, модель ассоциаций аллелей МНС классов I и II с конкретными, нозологически уникальными, ревматическими заболеваниями. Обоснованность подобного подхода подтверждается разработкой на этой платформе многочисленных генно-инженерных иммунотропных противовоспалительных препаратов, обладающих статистически значимыми лечебными эффектами.
Патогенетическое значение КВИ не исчерпывается интерпретацией клеточно-молекулярных процессов, лежащих в основе формирования КВИ. Понимание общепатологических и иммунологических закономерностей ХПВ является основой нозологической классификации ИВРЗ. В ревматологии известны многие перекрестные синдромы, имеющие “размытые” диагностические критерии. Актуальность дальнейшего изучения всех аспектов ХВП при ИВРЗ очевидна, не менее очевидна и востребованность подобных знаний в сфере практической медицины.
Литература
1. Адо А. А. Патофизиология фагоцитов (краткий очерк истории и современного состояния учения о фагоцитозе). М.: Медгиз, 1961, 295 с.
2. Богомолец А. А. Избранные труды в трёх томах. Издательство Академии наук УССР, Киев, 1957, том 2, c.312–323.
3. Воспаление. Руководство для врачей. Под редакцией В. В. Струкова, В. С. Паукова. Медицина, 1995, с. 219.
4. Давыдовский И. В. Общая патология человека. М. Медицина, 1969, с. 425, с.317.
5. Кумар А., Аббас А. К., Фаусто А. Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану, М., Логосфера, 2016, т. 2, 3.
6. Маянский Д. Н. Хроническое воспаление. Медицина, 1991, с. 24.
7. Мечников И. И. Лекции о сравнительной патологии воспаления. М. АН СССР, 1954, 267 с.
8. Насонов Е. Л., Авдеева А. С. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные // Научно-практическая ревматология, 2019. Т.57, № 4. С.452–461. doi: 10.14412/1995–4484–2019–452–61.
9. Раденска-Лоповок С. Г. Иммуноморфологическая характеристика синовиальной оболочки при ревматических заболеваниях // Архив патологии, 2016. № 4. C. 64–68. doi:10.17116/patol201678464–68.
10. Саидов М. З., Насонова В. А., Османов А. О., Мамаев И. А., Раденска-Лоповок С. Г., Насонов Е. Л. Иммунофенотипирование клеток воспалительного инфильтрата при ревматоидных синовитах // Иммунология, 2002. Т. 23, № 1. С.18–22.
11. Саидов М. З., Насонова В. А., Османов А. О., Мамаев И. А., Раденска-Лоповок С. Г., Насонов Е. Л. Иммуногистохимическое изучение клеток воспалительного инфильтрата при дерматомиозите. Иммунология. 2002. Т.23, № 3. 147–152.
12. Серов В. В., Шехтер А. Б. Соединительная ткань. 1981, М., Медицина. 312 с.
13. Струков А. И., Бегларян А. Г. Патологическая анатомия и патогенез коллагеновых болезней. Медгиз. 1963 г. 323 с.
14. Эйнгрон А. Г. Патологическая анатомия и патологическая физиология. М. Медицина, 1983. с.304.
15. Alam J., Yong C.K, Choi Y. Potential role of bacterial infection in autoimmune diseases: a new aspect of molecular mimicry. Immune Network, 2014, Vol.14, no 1, pp. 7–13. doi: 10.4110/in.2014.14.1.7.
16. Alsina L., Israelsson E., Altman M. C., Dang K. K., Ghandil P., Chaussabel D. A narrow repertoire of transcriptional modules responsive to pyogenic bacteria is impaired in patients carrying loss-of-function mutations in MYD88 or IRAK4. Nat. Immunol., 2014, Vol. 15, no. 12, pp.1134–1142. doi: 10.1038/ni.3028.
17. Angiolillo A. L., Kanegane H., Sgadari C., Reaman G. H., Tosato G. Interleukin-15 promotes angiogenesis in vivo. Biochem. Biophys. Res. Commu… 1997, Vol. 233, no.1, pp. 231–237. doi: 10.1006/bbrc.1997.6435.
18. Arai M., Ikawa Y., Chujo S., Hamaguchi Y., Ishida W., Hasegawa M., Mukaida N., Fujimoto M., Takehara K. Chemokine receptors CCR2 and CX3CR1 regulate skin fibrosis in the mouse model of cytokine-induced systemic sclerosis. J. Dermatol. Sci., 2013, Vol. 69, no.3, pp. 250–258. doi: 10.1016/j.jdermsci.2012.10.010.
19. Auerbach W., Auerbach R. Angiogenesis inhibition: a review. Pharmac. Ther., 1994, Vol. 63, no. 3, pp. 265–311. doi: 10.1016/0163–7258(94)90027–2.
20. Bachem A., Hartung E., Guttler S., Mora A., Zhou X…Kroczek A. Expression of XCR1 characterizes the Batf3-dependent lineage of dendritic cells capable of antigen cross-presentation. Front. Immunol., 2012, Vol. 3, Article 214.
doi: 10.3389/fimmu.2012.00214. eCollection 2.
21. Banchereau J., Pascual V. Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Immunity, 2006, Vol. 25, no.3, pp.383–392. doi: 10.1016/j.immuni.2006.08.010.
22. Banchereau R., Cepika A. M., Banchereau J., Pascual V. Understanding Human Autoimmunity and Autoinflammation Through Transcriptomics. Annu. Rev. Immunol., 2017, Vol. 35, pp.337–370. doi: 10.1146/annurev-immunol-051116–052225.
23. Barkauskaite V., Ek M., Popovic K., Harris H. E., Wahren-Herlenius M., Nyberg F. Translocation of the novel cytokine HMGB1 to the cytoplasm and extracellular space coincides with the peak of clinical activity in experimentally UV-induced lesions of cutaneous lupus erythematosus. Lupus, 2007, Vol. 16, no. 10, pp. 794–802. doi.org/10.1177/0961203307081895.
24. Baumann I., Kolowos W., Voll R. E., Manger B., Gaipl U., Neuhuber W. L. Impaired uptake of apoptotic cells into tingible body macrophages in germinal centers of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2002, Vol. 46, no.1, pp.191–201. doi: 10.1002/1529- 0131(200201)46:1<191::AID-ART10027>3.0.CO;2-K.
25. Blanco P., Palucka A. K., Gill M., Pascual V., Banchereau J. Induction of dendritic cell differentiation by IFN-alpha in systemic lupus erythematosus. Science, 2001, Vol. 294, pp.1540–1543. doi: 10.1126/science.1064890.
26. Blander J. M. Regulation of the Cell Biology of Antigen Cross-Presentation. Annu. Rev. Immunol., 2018, Vol.36, pp.717–753. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-041015–055523.
27. Blissett A. R., Garbellini D., Calomeni E. P., Mihai C., Elton T. S., Agarwai G. Regulation of Collagen Fibrillogenesis by Cell-surface Expression of Kinase Dead DDR2. J. Mol. Biol., 2009, Vol. 385, 902–911 doi:10.1016/j.jmb.2008.10.060.
28. Blokland L. M., Hillen M. R., Kruize A. A., Meller S., Homey B., Smithson G. M. … van Roon J.. Increased CCL25 and T helper cells expressing CCR9 in the salivar glands of patients with primary sjogren’s syndrome: potential new axis in lymphoid neogenesis. Arthr. Rheumatol., 2017, Vol. 69, no.10, pp.:2038–2051. doi: 10.1002/art. 40182.
29. Braga T. T., Agudelo J. S., Camara N. O. Macrophages during the fibrotic process: M2 as friend and foe. Front Immunol., 2015, Vol. 6, Article 602. doi: 10.3389/fimmu.2015.00602.
30. Breitfeld D., Ohl L., Kremmer E., Ellwart J., Sallusto F., Lipp M. Forster R. Follicular B helper T cells express CXC chemokine receptor 5, localize to B cell follicles, and support immunoglobulin production. J. Exp. Med., 2000, Vol. 192, no.11, pp.1545–1552. doi: 10.1084/jem.192.11.1545.
31. Bresnihan B, Pontifex E, Thurlings RM, Vinkenoog M, Gabalawy H, Fearon U…Tak P. Synovial tissue sublining CD68 expression is a biomarker of therapeutic response in rheumatoid arthritis clinical trials: consistency across centers. J. Rheumatol., 2009, Vol.36, no. 8, pp.1800–1802. doi:10.3899/jrheum.090348.
32. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss D., Weinrauch Y., Zychlinsky A.. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science, 2004, Vol. 303, pp. 1532–1535. doi: 10.1126/science.1092385.
33. Burrage P. S., Mix K. S., Brinckerhoff C. E. Matrix metalloproteinases: role in arthritis. Front Biosci., 2006, Vo l. 11, no. 1, pp.529–543. doi: 10.2741/1817.
34. Canna S. W., de Jesus A. A., Gouni S., Brooks S. R., Marrero B…. Golbdach-Mansky R. An activating NLRC4 inflammasome mutation causes autoinflammation with recurrent macrophage activation syndrome. Nat. Genet., 2014, Vol. 46, no.10, pp.1140–1146. doi: 10.1038/ng.3089.
35. Carmona-Rivera C., Zhao W., Yalavarthi, S., Kaplan, M. J. Neutrophil extracellular traps induce endothelial dysfunction in systemic lupus erythematosus through the activation of matrix metalloproteinase-2. Ann. Rheum., Dis. 2015, Vol.74, no.7, pp. 1417–1424. doi: 10.1136/annrheumdis-2013–204837.
36. Carulli M. T., Ong V. H., Ponticos M., Shiwen X., Abraham D. J., Black C. V., Denton C. P. Chemokine receptor CCR2 expression by systemic sclerosis fibroblasts: evidence for autocrine regulation of myofibroblast differentiation. Arthritis Rheum., 2005, Vol. 52, no12, pp. 3772–3782. doi: 10.1002/art.21396.
37. Casciola-Rosen L. A., Anhalt G., Rosen A. Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J. Exp. Med., 1994, Vol. 179, no.4, pp.1317–1330. doi: 10.1084/jem.179.4.1317.
38. Chang A., Henderson S. G., Brandt D., Liu N., Guttikonda R., Hsieh C…Clark R. In situ B cell-mediated immune responses and tubulointerstitial inflammation in human lupus nephritis. J. Immunol., 2011, Vol. 186, no.3, pp.1849–1860. doi: 10.4049/jimmunol.1001983.
39. Christensen S. R., Shupe J., Nickerson K., Kashgarian M., Flavell R. A., Shlomchik M. J. Toll-like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus. Immunity. 2006. Vol. 25, no.3, pp.417–428. doi: 10.1016/j.immuni.2006.07.013.
40. Crawford Y., Kasman I., Yu L. Zhong C., Wu X., Modrusan Z., Kaminker J., Ferrara N. PDGF-C mediates the angiogenic and tumorigenic properties of fibroblasts associated with tumors refractory to anti-VEGF treatment. Cancer Cell, 2009, Vol.15, no.1, pp.21–34. doi: 10.1016/j.ccr.2008.12.004.
41. Crosby J. R., Tappan K. A., Seifert R. A., Bowen-Pope D. F. Chimera analysis reveals that fibroblasts and endothelial cells require platelet-derived growth factor receptor-beta expression for participation in reactive connective tissue formation in adults but not during development. Am. J. Pathol., 1999, Vol. 154, pp. 1315–1321.
42. Crotty S. Follicular helper CD4 T cells (TFH). Ann Rev Immunol., 2011, Vol. 29, pp. 621–663. doi: 10.1146/annurev-immunol-031210–101400.
43. Crow Y. J. Type I interferonopathies: a novel set of inborn errors of immunity. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2011; 1238(1), pp.91–98. doi: 10.1111/j.1749–6632.2011.06220.x.
44. Darrah E., Rosen A. Granzyme B cleavage of autoantigens in autoimmunity. Cell Death Differ., 2010, Vol.17, no.4, pp.624–632. doi: 10.1038/cdd.2009.197.
45. De Paepe B., Creus K. K., De Bleecker J. L. Chemokines in idiopathic inflammatory myopathies. Front. Biosci., 2008, Vol. 13, pp. 2548–2577. DOI: 10.2741/2866.
46. De Paepe B., Creus K. K., De Bleecker J. L. Role of cytokines and chemokines in idiopathic inflammatory myopathies. Curr. Opin. Rheumatol., 2009, Vol. 21, no.6, pp.610–616. DOI: 10.1097/bor.0b013e3283317b31.
47. Decker P., Kotter I., Klein R., Berner B., Rammensee H. G. Monocyte-derived dendritic cells over-express CD86 in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology, 2006, Vol. 45, no.9, pp.1087–1095. doi: 10.1093/rheumatology/kel061.
48. Dennis G. Jr., Holweg C. T., Kummerfeld S. K., Choy D. F., Setiadi A. F., Hackney J.A…Townsend M.. Synovial phenotypes in rheumatoid arthritis correlate with response to biologic therapeutics. Arthr. Res. Ther., 2014, Vol.16, no.2, R90. doi: 10.1186/ar4555.
49. Dieguez-Gonzalez R., Calaza M., Perez-Pampin E. Association of interferon regulatory factor 5 haplotypes, similar to that found in systemic lupus erythematosus, in a large subgroup of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2008, Vol. 58, no.5, pp.1264–1274. doi: 10.1002/art.2342.
50. Doster R. S., Rogers L. M., Gaddy J. A., Aronoff D. M. Macrophage Extracellular Traps: A Scoping Review. J. Innate Immun., 2017, Vol.10, no.1, pp.3–13. doi: 10.1159/000480373.
51. Ek M., Popovic K., Harris H. E., Naucler C. S., Wahren-Herlenius M. Increased extracellular levels of the novel proinflammatory cytokine high mobility group box chromosomal protein 1 in minor salivary glands of patients with Sjogren’s syndrome. Arthritis Rheum., 2006, Vol. 54, no. 7, pp.2289–2294. doi: 10.1002/art.21969.
52. Eming S. A., Wynn T. A., Martin P. Inflammation and metabolism in tissue repair and regeneration. Science, 2017, Vol.356, pp.1026–1030. doi: 10.1126/science.aam7928.
53. Fang C., Luo T., Lin, L. The correlational research among serum CXCL13 levels, circulating plasmablasts and memory B cells in patients with systemic lupus erythematosus: a STROBE-compliant article. Medicine, 2017, 96(48), e8675. doi: 10.1097/MD.0000000000008675.
54. Feng D., Sangster-Guity N., Stone R., Korczeniewska J… Mancl M. E., Fitzgerald-Bocarsly P., Barnes B. J. Differential requirement of histone acetylase and deacetylase activities for IRF5-mediated proinflammatory cytokine expression. J. Immunol., 2010, Vol. 185, no.10, pp.6003–6012. doi: 10.4049/jimmunol.1000482.
55. Fernando M. A., Stevens C. R., Walsh E. C., Jager F., Goyette P., Plenge R., Vyse T., Rioux J.. Defining the Role of the MHC in Autoimmunity: A Review and Pooled Analysis. PLoS Genet 4(4): e1000024. doi:10.1371/journal.pgen.1000024.
56. Firestein G. S. Invasive fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Passive responders or transformed aggressors? Arthritis Rheum., 1996, Vol. 39, no.11, pp. 1781–1790. doi: 10.1002/art.1780391103.
57. Garcia-Romo G. S., Caielli S., Vega B., Connolly J., Allantaz F….Pascual V. Netting neutrophils are major inducers of type I IFN production in pediatric systemic lupus erythematosus. Sci. Transl. Med., 2011, Vol. 3, issue73, 73ra20. doi: 10.1126/scitranslmed.3001201.
58. Gregersen P. K., Silver J., Winchester R. J. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol., 1987, Vol. 30, no.11, pp.1205–1213. doi: 10.1002/art.1780301102.
59. Griffith, J. W., Sokol C. L., Luster A. D. Chemokines and chemokine receptors: positioning cells for host defense and immunity. Annu. Rev. Immunol., 2014, Vol. 32, pp. 659–702. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713–120145.
60. Gross H., Hennard C., Masouris I., Cassel C., Barth S. Binding of the heterogeneous ribonucleoprotein K (hnRNP K) to the Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 (EBNA2) enhances viral LMP2A expression. 2012; PLOS ONE 7:e42106.
61. Gupta A. K., Joshi M. B., Philippova M., Erne P., Hasler P., Hahn S., Resink T. J. Activated endothelial cells induce neutrophil extracellular traps and are susceptible to NETosis-mediated cell death. FEBS Lett., 2010; 584, pp.3193–3197. doi: 10.1016/j.febslet.2010.06.006.
62. Hase K., Tani K., Shimizu T, Ohmoto Y., Matsushima K., Sone S. Increased CCR4 expression in active systemic Lupus erythematosus. J. Leukocyte Biol., 2001, Vol. 70, pp. 749.
63. Helming L., Gordon S. Molecular mediators of macrophage fusion. Trends Cell Biol., 2009, Vol. 19, no.5, pp.514–522. doi: 10.1016/j.tcb.2009.07.005.
64. Hernandez-Molina G., Michel-Peregrina M., Hernandez-Ramirez D. F., Sanchez-Guerrero J., Llorente L. Chemokine saliva levels in patients with primary Sjogren’s syndrome, associated Sjogren’s syndrome, pre-clinical Sjogren’s syndrome and systemic autoimmune diseases. Rheumatology, 2011, Vol. 50, no.7, pp.1288–1292. doi: 10.1093/rheumatology/ker019.
65. Herrmann M., Voll R. E., Zoller O. M., Hagenhofer M., Ponner B. B., Kalden J. R. Impaired phagocytosis of apoptotic cell material by monocyte-derived macrophages from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.,1998, Vol.41, no.7, pp.:1241–1250. doi: 10.1002/1529- 0131(199807)41:7<1241::AID-ART15>3.0.CO;2-H.
66. Higashi-Kuwata N., Makino T., Inoue Y., Takeya M., Ihn H. Alternatively activated macrophages (M2 macrophages) in the skin of patient with localized scleroderma. Exp Dermatol., 2009, Vol. 18, no.8, pp.727–729. doi: 10.1111/j.1600–0625.2008.00828.x.
67. Higgs B. W., Liu Z., White B., Zhu W., White W., Morehouse C….Yao Y.. Patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway. Ann. Rheum. Dis., 2011, Vol.70, no. 11, pp. 2029–2036. doi: 10.1136/ard.2011.150326.
68. HjelmstroÈm P. Lymphoid neogenesis – de novo formation of lymphoid tissue in chronic inflammation through expression of homing chemokines. J. Leuk. Biol., 2001, Vol.69, pp.331–339. doi: 10.1097/BOR.0b013e32835fd8eb.
69. HjelmstroÈm P., Fjell J., Nakagawa T., Sacca R., Cuff C. A., Ruddle N. H. Lymphoid tissue homing chemokines are expressed in chronic inflammation. Am. J. Pathol., 2000, Vol.156, no.4, pp.1133–1138. doi: 10.1016/S0002–9440(10)64981–4.
70. Horikawa S., Ishii Y., Hamashima T., Yamamoto S., Mori H., Fujimori T….Sasahara M.. PDGFRα plays a crucial role in connective tissue remodeling. Scientific RepoRts., 2015; 5:17948. doi: 10.1038/srep17948.
71. Humby F., Bombardieri M., Manzo A., Kelly S., Blades M. C., Kirkham B. Ectopic lymphoid structures support ongoing production of class- switched autoantibodies in rheumatoid synovium. PLoS Med. 2009; 6:e1. doi: 10.1371/journal.pmed.0060001.
72. Jara L. J., Medina. G., Saavedra M. A. Autoimmune manifestations of infections. Curr Opin. Rheumatol. 2018, Vol. 30, no.46, pp.373–379. DOI:10.1097/BOR.0000000000000505.
73. Jego G., Palucka A. K., Blanck J. P., Chalouni C., Pascual V., Banchereau J. Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6. Immunity, 2003, Vol. 19, no.2, pp.225–234. doi: 10.1016/s1074–7613(03)00208–5.
74. Jenkins M. K., Khoruts A., Ingulli E., Mueller D. L., McSorley S. J., Reinhardt R., Itano A., Pape A. In vivo activation of antigen- specific CD4 T cells. Annu. Rev. Immunol., 2001, Vol.19, pp. 23–45. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.23.
75. Jesus A. A., Goldbach-Mansky R. IL-1 blockade in autoinflammatory syndromes. Annu. Rev. Med., 2014, Vol. 65, pp.223–244. doi: 10.1146/annurev-med-061512–150641.
76. Jorch S., Kubes P. An emerging role for neutrophil extracellular traps in noninfectious disease. NATURE MEDICINE, 2017, Vol. 23, no.3, pp. 279–287. doi:10.1038/nm.4294.
77. Jurewicz М. М., Stern. L. G. Class II MHC antigen processing in immune tolerance and inflammation. Immunogenetics, 2019, Vol. 71, no.3, pp.171–187. doi:10.1007/s00251–018–1095-x.
78. Kang Y. M., Zhang X., Wagner U. G. Yang H., Beckenbaugh R. D., Kurtin P.J…Weyand C. M. CD8 T Cells Are Required for the Formation of Ectopic Germinal Centers in Rheumatoid Synovitis. J. Exp. Med., 2002, Vol. 195, no.10, pp. 1325–1336. doi.org/10.1084%2Fjem.20011565.
79. Khandpur R., Carmona-Rivera C., Vivekanandan-Giri A., Gizinski A., Yalavarthi S., Knight J. S. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Sci. Transl. Med., 2013; 5(178):178ra40. doi: 10.1126/scitranslmed.3005580.
80. Kiselyov A. et al. VEGF/VEGFR signaling as a target for inhibiting angiogenesis. Expert Opin. Investig. Drugs, 2007, Vol. 16, pp. 83–107.
81. Klemperer P. The concept of collagen diseases. The American Journal of Pathology, 1950; Vol. XXVI, no. 4, pp. 505–519.
82. Knecht, H., Saremaslani, P., Hedinger, C. Immunohistological findings in Hashimoto’s thyroiditis, focal lymphocytic thyroiditis and thyroiditis de Quervain. Virchows Arch., 1981; A 393, pp. 215–231. https://sci-hub.do/10.1007/bf00431078.
83. Knight J. S., Carmona-Rivera C., Kaplan M. J. Proteins derived from neutrophil extracellular traps may serve as self-antigens and mediate organ damage in autoimmune diseases. Front Immunol., 2012, Vol. 3, pp.380. doi: 10.3389/fimmu.2012.00380. eCollection 2012.
84. Kobayashi K., Kaneda K., Kasama T. Immunopathogenesis of Delayed-Type Hypersensitivity. Microscopy Research and Technique, 2001, Vol. 53, no.4, pp. 241–245. doi: 10.1002/jemt.1090.
85. Koch A. E. Angiogenesis: implications for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1998, Vol. 41, no.6, pp.951–962. doi:10.1002/1529–0131(199806)41:6<951::AID-ART2>3.0.CO;2-D.
86. Koelink P. J., Overbeek. S. A., Braber S., Henricks P. A., Roda M.A….Kraneveld A. D.. Collagen degradation and neutrophilic infiltration: a vicious circle in inflammatory bowel disease. Gut. 2014, Vol. 63, no.4, pp.578–587. doi:10.1136/gutjnl-2012–303252.
87. Kraan M. C., Haringman J. J., Post W. J., Versendaal J., Breedveld F. C., Tak P. P. Immunohistological analysis of synovial tissue for differential diagnosis in early arthritis. Rheumatology, 1999, Vol. 38, no.11, pp.1074–1080. doi: 10.1093/rheumatology/38.11.1074.
88. Krenn V., Souto-Carneiro M. M., Kim H. J., Berek C., Starostik P., Konig A. Histopathology and molecular pathology of synovial B-lymphocytes in rheumatoid arthritis. Histol. Histopathol., 2000, Vol. 15, pp. 791–798. doi: 10.14670/HH-15.791.