Сергей Васильевич Тимошевский
Аурикулярная медицина. Том 1. Картограммы ушной раковины. Опорно-двигательный аппарат
Роль эндорфинов в механизмах действия аурикулярной акупунктуры
Для дальнейшего понимания механизмов действия аурикуломедицины на организм крайне важным явилось открытие в 1970-80-х годах опиатных или морфинных рецепторов в нейрональных структурах головного и спинного мозга. В результате цикла исследований, предпринятых Терман (1983), Померанц (1972), а также пекинской группой ученых (1973), было выявлено, что процесс акупунктурной анальгезии неразрывно связан с динамикой выделения эндорфинов в центральной нервной системе. Исследуя передачу потенциалов через нейронные каналы при проведении акупунктурной анальгезии, авторы обнаружили, что акупунктурное воздействие блокирует активизацию нейронов, возникшую в ответ на болевое воздействие у мышей. Причем аналгетический эффект развивался не сразу, а спустя 20–30 минут после обработки акупунктурных точек. У мышей с удаленным гипофизом подобного явления уже не наблюдалось. Налоксон, химический препарат, нейтрализующий действие эндорфина, блокировал анальгезирующий эффект как корпоральной, так аурикулярной акупунктуры. Акупунктурная анальгезия может ослабляться под влиянием и других антагонистов или веществ со смешанным агонист-антагонистическим действием – налоксозона, циклазолина, дипренорфина, леворфанола. В результате этих экспериментов исследователи пришли к заключению, что медленное развитие акупунктурной анальгезии не может быть следствием включения нейрональных тормозных механизмов, а обусловлено выделением эндорфина – эндогенного морфиноподобного вещества, которое, взаимодействуя со специфическими опиатными рецепторами, угнетает проведение ноцицептивной информации на различных уровнях ЦНС. Было выявлено также, что налоксон уменьшает анальгезию, вызванную не только акупунктурным воздействием, но также и стимуляцией центрального серого вещества, таламуса и некоторых других нейрональных систем мозга. На основании этого был сделан вывод, что основными структурами, определяющими обезболивание при акупунктуре и антиноцицептивном эффекте, являются области мозга, содержащие опиатные рецепторы, с которыми налоксон и взаимодействует. Было выявлено целое семейство эндогенных лигандов опиатных рецепторов, морфиноподобных пептидов, состоящих из нескольких разновидностей эндорфинов – α-, β-, и γ-, являющихся по мнению многих исследователей предшественниками мет– и лей-энкефалинов. Существование в различных структурах центральной нервной системы опиатных рецепторов и морфиноподобных субстанций было неоднократно доказано радио-иммунологическими и иммуно-гистохимическими методами и в настоящее время не вызывает сомнения (Zukin R., Zukin S., 1981; RobsonL., 1983; Kosterlitz H., Paterson S.. 1985). Это открытие и дальнейшее изучение опиоидергических механизмов сформировало новое представление о деятельности аналгетических систем мозга, согласно которому морфиноподобные пептиды (энкефалины и эндорфины) оказывают не только нейромедиаторное, но и нейромодуляторное действие на нервную систему. С их высвобождением связано возникновение собственно анальгезии (Pomeranz B., 1977, 1979, 1982). Роль нейрогуморальных и нейрохимических факторов в реализации акупунктурной анальгезии позже была подтверждена опытами с перекрестным кровообращением, в которых аналгетический эффект развивался не только у животных-доноров, но и реципиентов. Отчетливый анальгетический эффект возникал также у кроликов, которым в желудочки мозга вводились ликвор, сыворотка или экстракты мозга от кроликов с акупунктурной анальгезией. Участие энкефалин-эндорфиновых механизмов в акупунктурном обезболивании было подтверждено и данными о корреляции между содержанием морфиноподобных веществ в мозге и возникновением акупунктурной анальгезии у животных, чувствительных к иглоанальгезии. Морфиноподобных факторов в их мозге было обнаружено в 25 раз больше, чем у животных акупункторорезистентных (Васильев Ю. Н., 1984). Выявлено, что опиоидергические механизмы по-разному реагируют на акупунктурное обезболивание. Налоксон в незначительной степени ослабляя угнетение ноцицептивных ответов нейронов при локальной акупунктуре, значительно снижает аналгетическое действие при стимуляции корпоральных точек общего действия. При аурикулопунктуре в этом случае аналгетический эффект отсутствует полностью. В течение нескольких последующих лет нейропептидная эндорфинная теория акупунктурного обезболивания, предложившая красивое решение проблемы акупунктурной анальгезии, стала базисом для проведения исследований в области нейроэндокринологии. Эндорфинная модель действия акупунктуры впервые предоставила научным теоретикам конкретное экспериментальное подтверждение связи этой методики с функционированием уже известных путей распространения болевых сигналов в системе головного и спинного мозга. Приблизительно в эти же годы было установлено, что функционирование эндогенных болеутоляющих систем организма сопряжено с изменениями большого числа различных нейромедиаторных процессов мозга, в результате чего была доказана полинейрохимичность ноцицептивных и антиноцицептивных систем. Необходимо также упомянуть серотонин– , катехоламин– , холин– и ГАМКергические системы, каждая из которых, предположительно, связана с обеспечением определенных компонентов боли и (или) различными фазами аналгетической реакции. Участие некоторых из них в акупунктурной анальгезии продолжает дискутироваться.
Современные представления о функционировании нервных клеток
Нейрохимические исследования последних десятилетий привели ученых к созданию более полной модели функционирования нервных клеток. В настоящее время известно, что старое представление, согласно которому нейроны «включаются» и «выключаются» в момент передачи сигналов, не соответствует действительности. Нервные клетки все время находятся в состоянии активности, что позволяет им реагировать на стимуляцию за тысячные доли секунды. Они постоянно выделяют микродозы нейротрансмиттеров в межнейрональные синаптические зазоры. Непрерывное поступление трансмиттеров в эти синаптические пространства поддерживает определенный уровень активности системы. При возникновении в нервной клетке потенциала действия, например, в случае передачи по нейронам периферической нервной системы сенсорной информации от осязательных рецепторов кожи, электрический импульс порождает «цепь реакций», которые и приводят к передаче сообщений в головной мозг. Воспринимаемый рецепторами кожи стимул направляет «серию» потенциалов действия по оси сенсорного нервного волокна, пока колебания не достигнут синаптического нервного зазора. Здесь электрический сигнал энергетически трансформируется, приобретая форму выброса дозы нейротрансмиттеров в синаптический зазор. Каждый потенциал действия заставляет пресинаптический нерв выводить в синаптический зазор небольшие количества нейротрансмиттеров, которые индуцируют электрические изменения в клеточной мембране смежного нерва. Эти электрические сигналы преобразуются в цифровой импульсный код потенциалов действия, которые быстро передаются к следующему нервному окончанию и синаптическому зазору. Процесс выделения нейротрансмиттеров зависит от числа потенциалов действия, достигающих пресинаптической мембраны, а также от локальных мембранных факторов, оказывающих воздействие на ее электрический потенциал. Он и определяет быстроту реакции каждого нейрона на появление нейротрансмиттеров. Электрическое состояние нейромембраны зависит от многих факторов, среди которых наиболее важный – действие нейрохимических веществ (Гербер Р., 2001). Нервная клетка, находясь в контакте с большим количеством аналогичных нервных клеток, одновременно связана с множеством нейрохимических веществ разных типов, оказывающих специфическое воздействие на клеточные нервные мембраны. Условно все нейротрансмиттеры можно разделить на две основные группы. Первая известна под названием возбуждающих нейротрансмиттеров – эти вещества увеличивают способность отдельного нейрона реагировать на электрическую стимуляцию. Другая группа – подавляющие трансмиттеры, наоборот, снижает эту способность. Оба варианта воздействия осуществляются путем уменьшения или увеличения электрического потенциала нейромембран, причем на каждую оказываются разные нейрохимические влияния, и ее чувствительность определяется их соотношением. Поэтому электрические параметры нейромембраны постоянно меняются. Способность каждого нейрона реагировать на электрическое стимулирование определяется балансом подавляющих и возбуждающих (стимулирующих) трансмиттеров, воздействующих на нервную мембрану через синапс в конкретный момент. Эндорфины, как считает Р. Гербер, принадлежат к классу нейрохимических веществ, обозначаемых как нейромодуляторы. Они воздействуют на нейромембраны и, следовательно, могут определенным образом влиять на эффективность других нейротрансмиттеров. Имеются и иные мембранные факторы, модулирующие трансмиссию нервных импульсов. Изменения в электрических полях, непосредственно окружающих синапс, могут воздействовать на передачу нервных сигналов.
Исследование распределения энкефалинов и эндорфинов в различных областях головного и спинного мозга позволило установить тесные корреляции в региональном распределении олигопептидов и опиатных рецепторов. Наибольшая их концентрация обнаружена в гипофизе, где, по мнению большинства исследователей, и происходит секреция эндорфинов, в полосатом теле, во многих отделах лимбической системы, гипоталамусе, преоптической зоне, то есть тех структурах центральной антиноцицептивной системы организма, которые максимально откликаются при воздействии на точки ушной раковины. К настоящему времени накоплены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о наличии прямой связи между степенью развития антиноцицептивной системы и эффективностью акупунктуры (особенно аурикулоакупунктуры). Выявлено, что у индивидуумов с плохо развитой системой выработки эндогенных опиатов эффекты аурикулоакупунктуры реализуются значительно слабее. В их мозговых структурах установлена чрезвычайно низкая плотность опиатных рецепторов, что очевидно и лежит в основе индивидуальной вариабельности акупунктурного эффекта (Murai M., Tanaka M., 1979; Питс, Померанц,1978).
Акупунктурная анальгезия вызывает выделение эндорфинов в гипофизе, что совпадает с подавлением передачи нервных импульсов в головной мозг. Таким образом, анальгезия не позволяет болевому стимулированию увеличивать активность нейронов спинного мозга до порогового уровня, соответствующего ощущению боли. Этот эффект, обусловленный выделением эндорфина, проявляется только через 30 минут после начала стимуляции акупунктурной точки, что связанно с медленной передачей сигнала от нее к гипофизу. Померанц предположил, что выделение эндорфина представляет собой не конечный результат, а лишь промежуточный в сложной цепи эффектов, приводящих к подавлению болевого импульса. С его точки зрения, вся цепочка процесса акупунктурного обезболивания – от момента воздействия на меридиан до конечного результата, является последовательно сменяющими друг друга этапами. Этот принцип ступенчатой (или каскадной) передачи энергии можно обнаружить на многих уровнях функционирования биологической системы. Нейрохимические изменения являются побочными продуктами передачи энергии сигнала по каналам нервно-меридианной системы, в результате чего энергетический сигнал преобразуется в гормональный (Pomeranz B., 1988). Таким образом, процесс обезболивания – от стимулирующего воздействия до ответной реакции организма – намного сложнее, чем просто прохождение сигнала по нервной цепочке. Современная неврологическая модель акупунктуры способна лишь частично объяснить 30-минутную задержку при передаче сигнала. Если бы основным механизмом акупунктурного воздействия были нервы, организм реагировал бы на введение иглы значительно быстрее. Время «срабатывания нервов» обычно исчисляется тысячными долями секунды, но никак не минутами. Некоторые исследователи полагают, что задержка во времени между началом стимуляции точки и обезболиванием вызвана низкой скоростью выделения эндорфинов гипофизом с последующим их воздействием на болепроводящие нервные волокна головного мозга; по мнению других, в основе такой последовой анальгезии – реверберация возбуждения в нейронах, модулирующих афферентный вход.
Важно отметить, что и эндорфинная модель, хотя и может вполне удачно объяснить некоторые типы акупунктурной анальгезии, тем не менее, несостоятельна по отношению к некоторым другим методикам. Было выявлено, что налоксон, антагонист эндорфинов, эффективно подавляя анальгетический эффект акупунктуры при низкочастотной стимуляции нервов, оказывался неэффективен при высокочастотной акупунктурной анальгезии (Mayer D.,1977, Sjolund B., Eriksson T., 1977). На основании этих данных был сделан вывод, что медленно развивающаяся длительная анальгезия, при низкочастотном акупунктурном воздействии, в большей степени опосредуется эндорфинергическими процессами в ЦНС. Тогда как быстро возникающее, сильное, но непродолжительное обезболивание при высокочастотной стимуляции точек акупунктуры обусловлено другими нейрохимическими механизмами. Из вышесказанного следует, что в акупунктурной анальгезии используется несколько нейрохимических субстанций-посредников. Как было показано впоследствии, воздействие высокочастотной электроакупунктуры может быть заблокировано серотонинными препаратами, что опровергает мнение, согласно которому все эффекты акупунктуры связаны с выделением эндорфина, и заставляет признать, что акупунктурная анальгезия является более сложным явлением, чем это представлялось ранее.
В настоящее время нет единых представлений об интимных механизмах, запускающих выделение опиоидов при акупунктурных воздействиях, об изменении их кругооборота – синтеза и накопления, высвобождения и разрушения, о состоянии их нейромодуляторного, нейрогормонального и нейромедиаторного компонентов в акупунктурной регуляции боли. Так, в последнее время показано, что опиатные рецепторы существуют в виде разных субпопуляций: µ (мю), χ (каппа), δ (дельта) и σ (сигма), имеющих различную функциональную значимость. Полагают, что µ-рецепторы опосредуют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость; χ-рецепторы обусловливают спинальную анальгезию, миоз, седативный эффект и так далее. При этом разные эндогенные пептиды и наркотические аналгетики могут связываться преимущественно с той или другой подгруппой рецепторов, что может определять особенности их фармакологического действия. Нет единства и во взглядах на степень участия в акупунктурной анальгезии эндорфиновой и энкефалиновой систем мозга и их сопряженности, особенно в связи с известной диссоциацией в распределении эндорфинов и энкефалинов в ЦНС и функциональным различием этих опиоидергических систем. По мнению большинства авторов, в реализации акупунктурной анальгезии основную роль играют эндорфины (Yang M., Kok S., 1979), поскольку они медленнее разрушаются и обладают собственным более длительным болеутоляющим действием. В последнее время приводятся веские доказательства ключевого значения энкефалинергических механизмов акупунктурного обезболивания (Zou G., 1980), особенно в гипоталамических и стволовых структурах, а на сегментарном уровне являющихся определяющими (Han J., 1984).
Роль серотонинергической медиации в аурикулярной анальгезии
В последние десятилетия многочисленными исследованиями показано, что наряду с опиоидергическими механизмами в регуляции болевой чувствительности большую роль играют процессы серотонинергической медиации, обеспечиваемые морфологическими образованиями различных уровней ЦНС – ядрами шва и околоводопроводного серого вещества, гипоталамуса и перегородки, гиппокампа и лимбической системы. Серотонинергические проекции от ядер шва идут не только в восходящем направлении, достигая в составе переднемозгового пучка различных структур головного мозга вплоть до коры больших полушарий, но и в нисходящем, заканчиваясь в дорсальной части заднего рога на нейронах, участвующих в формировании восходящего болевого потока. В настоящее время накопилось достаточное количество разноплановых экспериментальных и клинических данных, подтверждающих увеличение уровня серотонина и его метаболитов при акупунктурном, прежде всего корпоральном воздействии (Kaada B., 1974). При этом есть все основания полагать, что серотонин играет ключевую роль в реализации акупунктурной анальгезии как на сегментарном, так и на супрасегментарном уровне. Однако каким способом акупунктурное воздействие активирует процессы серотонинергической медиации, какова последовательность их включения на разных уровнях ЦНС и как они сопряжены с аналгетическим эффектом при болевых синдромах различного происхождения, на сегодняшний день до конца не ясно. Является ли серотонин связующим звеном в цепи аналгетических механизмов или это механизм, дублирующий пептидергическую либо другую систему анальгезии? На этот вопрос ответить чрезвычайно трудно, так как при изучении роли серотонинергических проекций путем частичной перерезки их волокон невозможно обеспечить селективность их пересечения, поскольку в этом случае могут повреждаться и другие, в частности норадренергические и пептидергические нисходящие волокна. Тем не менее, через 3–4 дня после такого разрушения нисходящих серотонинергических проекций наблюдается восстановление аналгетического эффекта, что, по-видимому, свидетельствует о включении каких-либо других нейрохимических компенсаторных механизмов (Du H., 1978). Считается, что функциональная зависимость серотонин– и эндорфинергических механизмов при акупунктурном обезболивании организована таким образом, что снижение уровня серотонина в мозге сопровождается компенсаторным увеличением эндорфинов, а угнетение эндорфиновых механизмов приводит к увеличению кругооборота серотонина. Не исключено, однако, что эндорфино-энкефалинергические механизмы могут включаться как последовательно, так и параллельно с серотонинергическими процессами.
Участие катехоламиновой нейромедиаторной системы в аурикулоанальгетических механизмах
Еще более неопределенным в акупунктурной анальгезии является участие катехоламиновой (дофамин– и норадренергической) нейромедиаторной системы. Сама сложность морфофункциональной организации центральных катехоаминергических субстратов и проекций существенно затрудняют выяснение их роли в реализации болеутоляющего эффекта акупунктуры. Норадренергические нейроны, локализованные в среднем мозге, преимущественно в области синего пятна, и в нижней части мозгового ствола, восходя в составе переднемозговых пучков, проецируются в различные структуры головного мозга – ядра шва, центральное серое вещество, гипоталамус, ядра лимбической системы, таламус, кору. Экспериментальными исследованиями последних лет установлено, что норадреналин как нейромедиатор выполняет различную, и подчас противоположную пептидергическим механизмам роль (Игнатов Ю. Д., Качан А. Т., Васильев Ю. Н., 1984). Доказано, что норадреналин непосредственно угнетает ответы нейронов задних рогов спинного мозга и ядер тройничного комплекса, вызванные ноцицептивным раздражением кожных рецептивных полей, на основании чего можно сделать вывод о том, что адренергическая медиация препятствует развитию акупунктурной анальгезии. Активация процессов норадренергической нейромедиаторной системы при акупунктуре приводит не только к усилению нисходящих тормозных влияний из структур среднего мозга и мозгового ствола, но и вызывает изменение функциональной активности структур гипоталамо-лимбического комплекса, участвующих в формировании эмоциональной реакции на боль и торможение гемодинамических проявлений боли. Это существенно отличает механизмы адренергической анальгезии от опиатной, на фоне которой ноцицептивные сдвиги гемодинамики сохраняются. Очевидно, именно активация процессов адренергической регуляции болевой чувствительности лежит в основе вегетонормализующего эффекта акупунктуры и в особенности аурикулярной терапии. В оценке роли дофаминергических механизмов в реализации акупунктурного обезболивания имеются определенные сложности. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об усилении анальгезии при блокировании дофаминорецепторов галоперидолом и пимозидом и ее уменьшении под влиянием дофаминомиметических средств, в частности апоморфина (Cheng R., Pomeranz B., 1981). Однако имеются не менее убедительные данные, согласно которым активация дофаминергической системы с помощью дофаминомиметиков сопровождается усилением акупунктурного эффекта, в то время как дофаминоблокаторы, в частности галоперидол, вызывают ослабление акупунктурной анальгезии (Han J., Terenius L., 1982). Учитывая, что дофамин является гипоталамическим регулятором освобождения гипофизарных гормонов, можно полагать, что активация дофаминергической системы при акупунктуре может сопровождаться усиленным выбросом гормонов гипофиза. Предполагается, что акупунктура в этой ситуации вызывает своеобразный нейрохимический дисбаланс, проявляющийся снижением активности норадренергической и увеличением дофаминергической системы.